La clásica «cefalea hipertensiva», presente al despertarse, de carácter pulsátil y que desaparece durante la mañana, fue descrita hace 90 años por Janeway.1 Sus pacientes la describieron «con tanta frecuencia que casi he llegado a considerarla como un síntoma típico de la hipertensión».1 Le siguieron informes similares; aproximadamente la mitad de los pacientes informaron de cefaleas.2 Sin embargo, el punto de vista de Janeway fue rechazado en favor de la interpretación de que la cefalea era «un trastorno socio-psicológico precipitado por el reconocimiento de la hipertensión «2. Esto siguió a la demostración, hace 50 años, en 200 pacientes consecutivos con hipertensión, de que la cefalea era común (74%) en 96 pacientes a los que se les había dicho que tenían la presión arterial alta, pero infrecuente (16%) en 104 pacientes que no la tenían (los dos grupos eran comparables en cuanto a la presión arterial y otros factores)3; este hallazgo se confirmó posteriormente en un estudio más amplio (n=3858).4 Las explicaciones posteriores fueron que la hiperventilación inducida por la ira o la ansiedad puede causar dolor de cabeza y elevar la presión arterial.5,6 Los estudios transversales no han mostrado, en general, ninguna asociación entre la presión arterial y la cefalea,4,7-21 lo que refuerza la opinión predominante de que no existe ninguna relación con la cefalea22 o que, si la hay, los dolores de cabeza son atribuibles a la ansiedad y la tensión inducidas por el hecho de que le digan a uno que tiene «hipertensión».23 Recientemente, un editorial se preguntaba: «¿Por qué persiste el mito de la cefalea por hipertensión? «24

En contra de estos datos observacionales negativos, resulta sorprendente que los estudios de intervención publicados hayan sugerido que los fármacos que reducen la presión arterial previenen la cefalea. Los datos de 7 ensayos aleatorizados a doble ciego de un fármaco hipotensor, el irbesartán, mostraron que éste prevenía la cefalea25; un gran ensayo controlado aleatorizado (no a doble ciego) de médicos que utilizaban cualquier fármaco para reducir la presión arterial mostró menos cefaleas en los pacientes tratados26; y 2 estudios de intervención no aleatorizados mostraron que cuando los pacientes diagnosticados como hipertensos recibían tratamiento, la cefalea era menos frecuente.7,27 Sin embargo, los datos de los ensayos aleatorios a doble ciego sólo se refieren a un fármaco25, y los demás resultados son susceptibles de sesgo.

Para evaluar si los fármacos hipotensores previenen la cefalea, se presenta aquí un metaanálisis de 94 ensayos aleatorios controlados con placebo de 4 clases de fármacos hipotensores en los que se comunicaron datos sobre la prevalencia de la cefalea.

Métodos

El análisis se adaptó a partir de nuestra revisión sistemática previamente comunicada de 354 ensayos aleatorios controlados con placebo de 5 clases de fármacos hipotensores en dosis fijas28,29 en los que se evaluó su eficacia para reducir la presión arterial y la prevalencia de efectos adversos según la dosis28. En este análisis, se excluyeron los ensayos de los bloqueadores de los canales de calcio porque pueden causar dolor de cabeza (a través de la vasodilatación).

El análisis se basó en una revisión sistemática de todos los ensayos aleatorios controlados con placebo de cualquier fármaco de 4 clases de fármacos hipotensores (tiazidas, β-bloqueantes, inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II) en dosis fijas que se publicaron entre 1966 y 2001. Se utilizó MEDLINE pero también se buscó en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) y en la base de datos Web of Science, se examinaron las citas en los informes de los ensayos identificados y en los artículos de revisión, y se pidió a las empresas farmacéuticas que identificaran los ensayos de los fármacos que fabricaban. Se utilizaron términos del Medical Subject Headings (MeSH) que incluían ensayos (ensayo clínico, ensayo clínico controlado, ensayo controlado aleatorio, asignación aleatoria, método doble ciego) y fármacos reductores de la presión arterial (agentes antihipertensivos; hipertensión; presión arterial; diuréticos; tiazida; β-antagonistas adrenérgicos; inhibidores de la ECA; receptores, angiotensina/antagonistas e inhibidores; tetrazoles o los nombres genéricos y comerciales de fármacos individuales de las 4 clases). También se buscaron los estudios que contenían las palabras de texto aleatorio o aleatorizado o los nombres genéricos o comerciales de los fármacos individuales.

Se incluyeron todos los ensayos doble ciego de duración ≥2 semanas en adultos (≥18 años de edad). Se excluyeron los ensayos sin grupo de placebo, con <2 semanas de duración, con titulación de dosis (de modo que diferentes pacientes recibieron diferentes dosis), o en los que se trataron algunos pacientes de control. También se excluyeron los ensayos que probaban los fármacos sólo en combinación con otros fármacos, los ensayos cruzados con un orden no aleatorio de los períodos de tratamiento y placebo, y los ensayos que reclutaron a pacientes con insuficiencia cardíaca o infarto agudo de miocardio (pero, por lo demás, se incluyeron los ensayos independientemente de las enfermedades de los participantes).28 Los ensayos no se excluyeron si proporciones similares de participantes tratados y placebo tomaban otros fármacos hipotensores además del fármaco de prueba, aunque en casi todos los ensayos esto no sucedió. En los ensayos en los que se publicó el número de participantes tratados y placebo que informaron de cefalea durante la duración del ensayo, se registraron estos datos. También se registraron las reducciones de la presión arterial sistólica y diastólica como el cambio en la presión arterial en posición sentada o supina en el grupo tratado menos la del grupo placebo (en los ensayos cruzados, la presión arterial al final del tratamiento menos la del placebo).

Los datos se analizaron con el software estadístico STATA. Los ensayos de grupos paralelos y los ensayos cruzados arrojaron resultados similares, por lo que se combinaron. Los resultados se analizaron por intención de tratar. Las estimaciones de cada ensayo del cociente de probabilidades de desarrollar cefalea entre los participantes asignados al tratamiento activo y los participantes asignados al placebo se combinaron mediante el uso de un modelo de efectos aleatorios basado en el método de DerSimonian y Laird.30 Se comprobó la heterogeneidad utilizando la estadística de la prueba I2 propuesta por Higgins y Thompson.31

Se realizaron dos búsquedas adicionales en las bases de datos. Para identificar ensayos aleatorios controlados con placebo sobre el efecto preventivo de los fármacos hipotensores en pacientes con migraña, se combinaron los nombres de los fármacos individuales o de las clases de fármacos con la migraña, todo ello como términos MeSH o palabras de texto. Para identificar los estudios observacionales de la asociación entre la presión arterial y el dolor de cabeza, se combinaron los términos hipertensión o presión arterial con dolor de cabeza.

Resultados

La tabla 1 resume los detalles de los 94 ensayos identificados. La tabla 2 muestra la reducción de la presión arterial y la prevalencia de las cefaleas según la clase de fármaco hipotensor, con estimaciones resumidas para las 4 clases de fármacos combinadas. En promedio, en los 94 ensayos, el tratamiento redujo la presión arterial sistólica y diastólica en 9,4 y 5,5 mm Hg, respectivamente, ajustado por el cambio en los grupos de placebo. Un tercio menos de personas informaron de dolor de cabeza en el grupo tratado que en el grupo placebo (odds ratio, 0,67; IC del 95%, 0,61 a 0,74; P<0,001). También hubo una reducción estadísticamente muy significativa (P<0,001) en la prevalencia de la cefalea en los ensayos de cada una de las 4 clases de fármacos hipotensores.

El análisis separado de los ensayos de diseño de grupos paralelos y cruzados mostró reducciones estadísticamente significativas en la prevalencia de cefalea en los grupos tratados en comparación con el placebo en ambos. En los 84 ensayos de grupos paralelos, un 33% menos de participantes tratados que de placebo informaron de dolor de cabeza en promedio (IC del 95%, 26 a 39; P<0,001), y en los 10 ensayos cruzados, un 45% menos de participantes informaron de dolor de cabeza (IC del 95%, 5% a 68%; P=0,03). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos, lo que valida un análisis estadístico combinado.

La Figura resume los datos de los ensayos individuales. Para cada una de las 4 clases de fármacos hipotensores (tiazidas, β-bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II), hay un punto de datos separado para cada uno de los ensayos más grandes (>10 participantes que informan de dolor de cabeza); los ensayos más pequeños se combinan en un único punto de datos. Esa figura muestra que casi todos los ensayos individuales registraron una prevalencia direccionalmente menor de cefaleas en personas asignadas a fármacos hipotensores que a placebo. En 17 ensayos individuales, el dolor de cabeza fue estadísticamente menos prevalente en los grupos tratados que en los de placebo (identificables en la figura como aquellos en los que el IC del 95% no cruza la línea de la unidad); sólo en 1 ensayo el dolor de cabeza fue significativamente menos prevalente en los grupos de placebo. Estos resultados y el número de cefaleas en cada ensayo (véase la figura) muestran que la asociación global no se debe a un número reducido de ensayos. La omisión de los pocos ensayos con los resultados más extremos en los análisis de sensibilidad tuvo efectos triviales.

Hubo una relación dosis-respuesta estadísticamente significativa entre los ensayos para la presión arterial diastólica (es decir, una mayor reducción de los dolores de cabeza en los ensayos que produjeron una mayor reducción de la presión arterial diastólica). En promedio, la reducción de la prevalencia de las cefaleas fue un 13% mayor (IC del 95%, 5% a 20%; p=0,01) en un ensayo con una reducción de la presión arterial diastólica de 5 mm Hg mayor, pero esta asociación dependió de la influencia de un solo ensayo con un resultado periférico y fue más débil al omitir este ensayo (reducción de las cefaleas 8% mayor; IC del 95%, 0 a 17%; p=0,06). No hubo relación con la presión arterial sistólica. El análisis, sin embargo, carecía de poder estadístico para demostrar una relación dosis-respuesta porque todos los ensayos probaron un único fármaco reductor de la presión arterial frente a placebo, por lo que hubo poca variación entre los ensayos en la reducción de la presión arterial alcanzada.

Hubo heterogeneidad significativa entre los ensayos en la reducción proporcional de las cefaleas en los grupos tratados (χ293=124; P=0,01). Esto puede reflejar en parte la tendencia mencionada a una mayor reducción de las cefaleas con una mayor reducción de la presión arterial diastólica. Además, hubo una sugerencia de heterogeneidad entre las 4 clases de fármacos hipotensores (χ23=7,4; P=0,06), lo que refleja un mayor efecto de los β-bloqueantes que de las otras 3 clases de fármacos (véase la figura). La reducción de la cefalea con la disminución de la presión arterial no estaba relacionada con la edad.

La diferencia absoluta en la proporción de personas que informaron de cefalea entre los grupos tratados y de control fue del 3,5% de media (IC del 95%, 2,8 a 4,1; P<0,001); es decir, el tratamiento evitó la cefalea en el 3,5%, o aproximadamente 1 persona de cada 30. Sin embargo, la diferencia absoluta en la prevalencia entre los grupos tratados y de placebo aumentó con la prevalencia en el grupo de placebo (r=0,66, P<0,001). La reducción relativa (de un tercio) comunicada anteriormente tiene la ventaja de ser independiente de la prevalencia de la cefalea en el grupo placebo (la reducción de la presión arterial tendía a reducir las cefaleas en una proporción constante de su prevalencia existente).

Discusión

Los 94 ensayos aleatorios controlados con placebo muestran que los fármacos hipotensores reducen la prevalencia de la cefalea en un tercio, un resultado que es altamente significativo desde el punto de vista estadístico. El resultado no puede explicarse razonablemente ni por el azar ni por el sesgo. En particular, el sesgo de publicación, por el que los ensayos que muestran una reducción de la prevalencia de la cefalea tienen más probabilidades de ser publicados que otros ensayos, es poco probable. Muchos de los ensayos de nuestro conjunto de datos original28 no informaron sobre la cefalea, pero esto se debió a que sólo informaron sobre los síntomas reconocidos como causados por los fármacos o no registraron los síntomas. En los 94 ensayos en los que se informó sobre la cefalea, esos datos se encontraban entre los datos tabulados sobre varios síntomas comunes; no había un enfoque especial en las cefaleas o en el hecho de que fueran menos comunes en el grupo tratado. No hubo indicios de sesgo de publicación al inspeccionar los gráficos de embudo en busca de asimetría o al realizar la prueba de Egger,32 aunque estas pruebas, basadas en la demostración de que los ensayos más pequeños tienen más probabilidades de ser positivos, son relativamente insensibles.

Por lo tanto, este metanálisis muestra que los fármacos hipotensores previenen el dolor de cabeza. Curiosamente, ya se reconoce que una forma de cefalea, la migraña, se previene con fármacos hipotensores. Los ensayos aleatorios controlados con placebo realizados en pacientes con migraña que prueban los β-bloqueantes33-36 , los inhibidores de la ECA37 , los antagonistas de los receptores de la angiotensina II38 y los bloqueantes de los canales de calcio39-41 (no encontramos ningún ensayo aleatorio sobre las tiazidas) muestran todos ellos reducciones estadísticamente muy significativas de la frecuencia de los ataques de migraña en los grupos tratados. Nuestro resultado de los 94 ensayos de que los agentes reductores de la presión arterial tienen un efecto general en la prevención de la cefalea amplía el efecto profiláctico más allá de la prevención de la migraña solamente.

No se ha resuelto si la prevención de la cefalea es atribuible a la reducción de la presión arterial o a acciones farmacológicas separadas de los fármacos distintas de la reducción de la presión arterial. Parece probable que el efecto se deba a la reducción de la presión arterial, ya que la reducción de las cefaleas fue estadísticamente significativa (P<0,001) para cada una de las 4 clases de fármacos hipotensores. Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II tienen acciones relacionadas, pero estas dos clases de fármacos, las tiazidas y los betabloqueantes no tienen ninguna acción identificable en común por la que puedan prevenir el dolor de cabeza aparte de la reducción de la presión arterial (por ejemplo, ningún efecto analgésico reconocido). Habría que postular que cada uno de ellos previno las cefaleas de forma diferente. El efecto de los β-bloqueantes puede haber sido mayor que el de los otros fármacos (Figura), lo que podría reflejar la acción reconocida de los β-bloqueantes en la reducción de las manifestaciones somáticas de la ansiedad, pero no se reconoce que ninguna de las otras clases de fármacos comparta esta acción. La 1 acción que se reconoce que comparten los fármacos, la reducción de la presión arterial, debería ser el mecanismo probable del efecto.

La conclusión de que los fármacos reductores de la presión arterial previenen la cefalea es firme, y la conclusión de que una presión arterial más alta provoca cefalea es probable, pero no está corroborada por los estudios observacionales (generalmente de diseño transversal) sobre presión arterial y cefalea. Se identificaron 16 estudios de este tipo: 4 mostraron asociaciones claras entre la presión arterial y el dolor de cabeza que fueron estadísticamente significativas,7-10 1 mostró una asociación débil,11 10 no mostraron ninguna sugerencia de asociación,4,12-20 y 1 (el más grande) mostró una asociación inversa estadísticamente significativa.21

Debido a estos resultados generalmente negativos, realizamos un análisis transversal a través de los grupos de placebo de los 94 ensayos (ignorando la intervención). En promedio, las cefaleas fueron un 17% menos prevalentes (IC del 95%: – 31% a 1%) para una presión arterial diastólica 5-mm Hg más baja, pero la asociación no alcanzó formalmente la significación estadística (P=0,06), y no hubo asociación con la presión arterial sistólica. La débil asociación observacional en este y otros estudios puede ser atribuible en parte a errores aleatorios como la variación entre los ensayos en los criterios para definir un episodio como cefalea y a 2 fuentes de sesgo que diluirán la asociación en los estudios transversales. Estas fuentes de sesgo son el sesgo de dilución de la regresión que surge de la fluctuación de la presión arterial en cada persona individual42 y el hecho de que algunos estudios no ajusten la edad en el análisis estadístico, lo que introduce un sesgo porque la presión arterial aumenta con el aumento de la edad pero la prevalencia de las cefaleas disminuye.9,12,16,20

No se sabe si estos factores son suficientes para explicar la ausencia de una asociación en muchos estudios transversales. La conclusión de que las 4 clases de fármacos hipotensores reducen la prevalencia de la cefalea en aproximadamente un tercio (sea cual sea el mecanismo) es firme, pero la cuestión de si el aumento de la presión arterial en sí mismo causa cefalea sigue sin resolverse. Esta incertidumbre, sin embargo, no quita el beneficio práctico de que el uso creciente de estos fármacos para prevenir las enfermedades cardiovasculares evitará el dolor de cabeza en varios millones de personas en todo el mundo.

Notas al pie