Significado clínico
Las variaciones en los niveles de dihidrotestosterona están asociadas a diversas condiciones patológicas. Estas condiciones suelen afectar a personas en diferentes etapas de la vida.
Deficiencia de 5-alfa-reductasa
La enzima 5-alfa-reductasa está implicada en la producción de DHT. La deficiencia de la enzima es una condición autosómica recesiva, que suele surgir debido a mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica la 5-alfa-reductasa tipo 2. Los varones que nacen con una deficiencia de 5-alfa-reductasa tienen genitales poco desarrollados, testículos funcionales no descendidos y una próstata pequeña o ausente. El desarrollo de los testículos y de los órganos internos de diferenciación sexual no está alterado. La presentación es variable en función del nivel de la enzima. En los casos graves, los bebés tienen unos genitales externos que parecen típicos de una mujer y, por tanto, son criados como tal. Tienen un pene pequeño parecido a un clítoris, un escroto no fusionado que aparece como labios vaginales y una vagina corta y ciega. Los niveles de DHT son aproximadamente el 30% de sus valores normales. Sin embargo, la testosterona y la AMH se producen normalmente, manteniendo el conducto mesonéfrico e inhibiendo el conducto paramesonéfrico, respectivamente. Los testículos siguen desarrollándose con normalidad, pero no descienden debido a la falta de DHT. Al inicio de la pubertad, los pacientes tienen un rápido aumento de la producción de testosterona de los testículos que lleva al desarrollo de muchas características sexuales secundarias. La voz se hace más grave, los testículos pueden descender, la masa muscular aumenta y el pene se agranda. Aunque la DHT interviene en algunos de estos procesos en la pubertad, los niveles de testosterona son lo suficientemente elevados como para inducir estos cambios sin su influencia, aunque permanecen infravalorados en otros aspectos. El crecimiento del vello facial está muy disminuido, y el vello púbico crece con el patrón típico femenino. La próstata no se desarrolla normalmente. Los pacientes acaban desarrollando una identidad de género masculina y una preferencia sexual por las mujeres. Estos individuos pueden llegar a ser fértiles con cirugía para corregir el sistema ductal masculino. El desarrollo femenino no se ve afectado por la deficiencia congénita de 5-alfa-reductasa. El desarrollo femenino normal no depende de una actividad significativa de la DHT. Los bajos niveles de DHT pueden conducir a una reducción del crecimiento del vello corporal y a una leve disminución del vello púbico.
Deficiencia de andrógenos
La testosterona es la principal hormona utilizada en los estados de deficiencia de andrógenos como el hipogonadismo masculino, la deficiencia de andrógenos por enfermedad grave, la deficiencia de andrógenos por envejecimiento y el microfalo en la infancia. La DHT también se ha propuesto como tratamiento para la deficiencia de andrógenos, ya que es un andrógeno puro y no se convierte en estrógeno. Una ventaja potencial de la DHT sobre la testosterona es el efecto aparentemente paradójico de la DHT sobre el crecimiento de la próstata. El menor efecto de la DHT sobre la glándula prostática de los seres humanos puede deberse a la disminución de los niveles intraprostáticos de estradiol.
Inhibidores de la 5-alfa-reductasa
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa son útiles en el tratamiento de las afecciones que presentan una actividad excesiva de la DHT. Entre estas enfermedades se encuentran la hiperplasia prostática benigna (HPB), el cáncer de próstata, la alopecia androgénica (pérdida de cabello en el hombre) y el hirsutismo. Estos fármacos actúan inhibiendo las enzimas 5-alfa-reductasa, reduciendo así la producción de DHT en los tejidos. Los fármacos más comunes son la finasterida y la dutasterida. La finasterida sólo inhibe la 5-alfa-reductasa tipo 2, mientras que la dutasterida inhibe tanto la isoforma tipo 1 como la tipo 2 de la enzima. En general, los fármacos son bien tolerados, aunque pueden disminuir la libido y la función sexual.
Hiperplasia prostática benigna
La próstata tiene una importante actividad de la 5-alfa-reductasa tipo 2, produciendo grandes cantidades de la potente DHT. Esta DHT local estimula la actividad normal, pero también suele inducir hipertrofia e hiperplasia de la próstata. Más del 50% de los hombres mayores de 50 años tienen algún grado de HBP. El aumento del crecimiento de la próstata se debe probablemente a una mayor producción local de DHT o a una mayor actividad de su receptor. Los pacientes pueden experimentar síntomas como dificultad para orinar y disfunción sexual debido al aumento del crecimiento de la próstata.
El tratamiento de la HBP implica principalmente la administración de antagonistas alfa-1 adrenérgicos. Pero en algunos pacientes están indicados los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como la finasterida y la dutasterida. Estos fármacos son eficaces para reducir el tamaño de la próstata y aliviar los síntomas asociados a la HBP.
Cáncer de próstata
El cáncer de próstata también presenta característicamente un aumento de la actividad de la DHT. Hay un aumento en las tres isoformas de la enzima 5-alfa reductasa. Las mutaciones en los genes dan lugar a una proliferación incontrolada y a la inhibición de la apoptosis, que están relacionadas con las vías en las que interviene la DHT. Las mutaciones en el receptor de andrógenos también tienen implicaciones en muchos casos de cáncer de próstata.
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa: finasterida y dutasterida son eficaces en el tratamiento y la disminución del riesgo de cáncer de próstata. Aunque varios ensayos clínicos han demostrado una disminución general de la incidencia del cáncer de próstata con estos fármacos, los pacientes sometidos a estas terapias presentan mayores tasas de cánceres de mayor grado.
Alopecia Androgénica Masculina (AAM)
La alopecia androgénica masculina se conoce comúnmente como pérdida de cabello de patrón masculino. Es una forma de pérdida de cabello que se produce comúnmente en la región superior y frontal del cuero cabelludo y que retrocede progresivamente. El aumento de la actividad de la DHT es responsable, entre otros factores, de la fisiopatología de la alopecia androgénica. Los hombres con alopecia androgénica están genéticamente predispuestos a tener mayores niveles de la enzima 5-alfa-reductasa y actividad del receptor de andrógenos en los folículos pilosos. Del mismo modo, los pacientes con deficiencia enzimática son menos propensos a padecer alopecia androgénica masculina.
Los inhibidores orales de la 5-alfa-reductasa, como la finasterida, pueden ralentizar o incluso revertir eficazmente este patrón de caída del cabello. En dos grandes ensayos controlados aleatorios, aproximadamente el 99% de los participantes mostraron una disminución o reversión de la caída del cabello. La otra terapia de primera línea para tratar el MAA es el minoxidil tópico, un vasodilatador arterial.
Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP)
La DHT tiene un papel insignificante en la regulación de la fisiología femenina normal. Sin embargo, tiene implicaciones en la fisiopatología del SOP. Se sabe que provoca un aumento del peso corporal, la grasa corporal, el colesterol sérico y la hipertrofia de los adipocitos en ratones de experimentación. Sorprendentemente, la administración de DHT prenatal en ratones hembra experimentales no induce la formación de pene.