STOCKHOLM – Las variantes genéticas y ciertos medicamentos comunes que interfieren en la absorción intestinal de la metformina pueden estar relacionadas con la intolerancia grave a este fármaco, según una nueva investigación.

La metformina es un tratamiento de primera línea para la diabetes de tipo 2, utilizado por más de 120 millones de personas en todo el mundo. Pero alrededor del 20% de las personas que la toman experimentan efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, diarrea, vómitos, hinchazón y dolor abdominal. Para alrededor del 5% de las personas que toman metformina, esos síntomas son lo suficientemente graves como para requerir la interrupción de la terapia.

«La fisiopatología se desconoce, pero se plantea la hipótesis de que está relacionada con una alta concentración de metformina en el intestino tras la administración oral», explicó la doctora Tanja Dujic, que presentó los hallazgos en la reciente Reunión de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) 2015. La doctora Dujic trabajaba en la facultad de farmacia de la Universidad de Sarajevo (Bosnia y Herzegovina) cuando se realizó el estudio, pero ahora es investigadora posdoctoral en la Universidad de Dundee (Escocia).

En un artículo publicado en mayo en Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793), el Dr. Dujic y sus colegas hallaron asociaciones entre la intolerancia grave a la metformina y variantes genéticas específicas de una proteína transportadora implicada en la absorción oral, la captación hepática y la eliminación renal de la metformina, el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1).

También descubrieron que ciertos medicamentos prescritos habitualmente parecen inhibir el transporte de metformina a través del OCT1, incluidos los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los bloqueadores de los canales de calcio.

En su presentación en la EASD, la Dra. Dujic resumió el documento anterior y presentó también algunos datos nuevos relacionados con las variantes genéticas.

En el estudio anterior de más de 2.000 pacientes con diabetes de tipo 2 a los que se había recetado metformina por primera vez, se descubrió que aproximadamente el 8% de la población tenía dos alelos OCT1 inactivos, y que estos individuos tenían más del doble de riesgo de sufrir una intolerancia grave a la metformina que los que tenían otras variantes. Cuando estos individuos tomaban medicamentos inhibidores de la OCT1, su riesgo de padecer una intolerancia grave a la metformina se cuadruplicaba.

El segundo estudio, con 92 pacientes, confirmó aún más la relación entre los polimorfismos específicos de la OCT1 y la intolerancia grave a la metformina, pero las cifras eran demasiado reducidas para mostrar las asociaciones con la medicación.

En conjunto, la Dra. Dujic dijo a Medscape Medical News que los hallazgos tienen posibles implicaciones clínicas, pero pidió precaución. «Especialmente para el 8% de los pacientes que portan los dos alelos, si reciben los fármacos es aún peor. Clínicamente se pueden cambiar los IBP por otro fármaco, pero esto debe confirmarse en un ensayo clínico. Se trata de estudios retrospectivos».

El moderador de la sesión, el doctor Guntram Schernthaner, jefe del departamento de medicina del Hospital Rudolfstiftung de Viena (Austria), calificó el estudio anterior de «muy buen trabajo». En cuanto a los nuevos resultados, dijo: «Es muy interesante, pero aún se necesitan más datos. Debería repetirse en un estudio más amplio».

Medicamentos e intolerancia a la metformina

El estudio de cohorte observacional publicado incluyó un total de 2166 nuevos usuarios de metformina de una gran base de datos de diabetes tipo 2 que incluía información genética. De ellos, 251 se definieron como intolerantes sobre la base de haber sido cambiados de metformina a otro agente oral reductor de la glucosa en un plazo de 6 meses. Los 1915 a los que se les había prescrito una dosis diaria de 2000 mg de metformina o más durante más de 6 meses se consideraron tolerantes.

En la línea de base, los pacientes intolerantes tenían unos 10 años más de media (P < .001) y era más probable que fueran mujeres (P < .001); tenían un peso y un índice de masa corporal más bajos (P < .001), niveles de aclaramiento de creatinina más bajos (P < .001), valores de HbA1c más bajos (P = .003); y utilizaban una dosis de metformina más baja (P < .001).

Casi la mitad de los pacientes intolerantes a la metformina (48%) estaban tomando un fármaco inhibidor de la OCT1, en comparación con el 33% de los pacientes tolerantes (P < .001).

En el análisis de regresión logística ajustando por edad, sexo y peso, el uso de cualquier medicamento inhibidor de la OCT1 se asoció significativamente con la intolerancia a la metformina, con una odds ratio (OR) de 1,63 (p = 0,001). El verapamilo presentó la asociación más fuerte, con una odds ratio de 7,44. Le siguió la codeína (OR, 4,03), seguida del citalopram (OR, 3,22), la doxazosina (OR, 1,97) y los IBP (OR, 1,84).

Debido a que un mayor número de pacientes intolerantes utilizaban IBP antes de iniciar la metformina, lo que podría haber confundido los resultados, el Dr. Dujic y sus colegas también analizaron los datos de los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, que se utilizan para las mismas indicaciones gastrointestinales pero no inhiben la OCT1.

No hubo diferencias significativas en el uso de antagonistas de los receptores de la histamina entre los pacientes tolerantes e intolerantes a la metformina, lo que sugiere que el resultado observado para los IBP sí refleja la inhibición de la OCT1, dicen los autores en su artículo.

Cuando se añadió el genotipo al modelo, la presencia de dos alelos de función reducida de la OCT1 se asoció de forma independiente con la intolerancia a la metformina, con una odds ratio de 2,41 (P < .001). Además, ese riesgo se duplicó aproximadamente entre los pacientes con dos de los alelos de baja actividad que también tomaban un fármaco inhibidor de la OCT1, en comparación con los que sólo tenían uno o ningún alelo deficiente y no tomaban ningún fármaco inhibidor de la OCT1 (OR, 4,13, P < .001).

¿Predisposición genética a la intolerancia?

En el nuevo estudio observacional prospectivo, se realizó el genotipado en 92 adultos a los que se les prescribió metformina como tratamiento inicial de la diabetes: la mitad de los pacientes (52%) no tenían variantes del gen de transporte reducido de OCT1, el 40% tenía una y el 8% tenía dos alelos de función reducida.

Tras el ajuste por edad, sexo, peso y uso de medicamentos inhibidores de la OCT1, los 43 pacientes con efectos secundarios gastrointestinales eran significativamente menos propensos que los 49 sin alelos de función reducida (42% frente a 61%) y más propensos a tener uno (46.5% frente al 35%) o dos alelos (12% frente al 4%) (P = 0,048 para toda la asociación).

En la regresión logística, el número de alelos de función reducida fue un predictor significativo de los efectos secundarios GI de la metformina (OR, 2,31; P = 0,034). Pero el uso de fármacos inhibidores de la OCT1 no fue significativamente diferente (P = 0,912), aunque sólo seis del grupo tolerante y ocho del grupo con efectos secundarios GI los tomaban.

«Se necesitan estudios en cohortes más grandes para explorar la posible interacción entre los fármacos inhibidores de la OCT1 y los efectos secundarios de la metformina para replicar nuestros hallazgos», dijo el doctor Dujic a Medscape Medical News.

Los datos proceden de la cohorte Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS), que fue financiada por el Wellcome Trust, con apoyo informático proporcionado por la Chief Scientist Office, de Escocia. El Dr. Dujic recibió una beca de viaje Albert Renold de la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes. El Dr. Dujic y el Dr. Schernthaner no tienen relaciones financieras relevantes.

Reunión 2015 de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes; Estocolmo, Suecia. Resumen 218, presentado el 18 de septiembre de 2015.