Rypien pasó sus dos primeros años como profesional en la lista de lesionados reservados de los Redskins, primero con una rodilla maltrecha en 1986 y luego con una espalda maltrecha en 1987. Observó desde el banquillo cómo los Redskins ganaban la Super Bowl XXII bajo el mando del entrenador Joe Gibbs en enero de 1988, con el veterano Doug Williams como quarterback.

Rypien se convirtió en el segundo titular después de que Jay Schroeder, que había perdido su puesto en favor de Williams a finales de la temporada de 1987, fuera traspasado a los Raiders de Los Ángeles. En la semana 4 contra los recién reubicados Phoenix Cardinals, Rypien tuvo su primera oportunidad de ser titular en lugar de Williams, que estaba lesionado, y lanzó para 303 yardas y dos touchdowns en una derrota por 30-21. En seis partidos como titular, obtuvo un resultado de 3-3 y participó en nueve partidos en total, incluyendo un partido de cuatro touchdowns en la revancha contra los Cardinals. Lanzó para 1.730 yardas en esos partidos y terminó con tres touchdowns más que Williams, por un conteo de 18-15.

Nombrado titular para 1989 por delante del lesionado y envejecido Williams, Rypien emergió como un mariscal de campo estrella al lanzar para 3.768 yardas con 22 touchdowns y llevar a los Redskins a un récord de 10-6. El equipo se perdió los playoffs, pero Rypien recibió una oferta como reemplazo por lesión de Joe Montana y Don Majkowski en el Pro Bowl de ese año (el entrenador de la NFC, John Robinson, eligió llevar sólo un reemplazo por lesión para su mariscal de campo titular y número 2).

Rypien era más conocido por su fenomenal precisión como pasador profundo.

Un chiste que corría entre los cronistas deportivos de Washington era que Rypien sólo podía lanzar «patos» en un juego de diez yardas de captura durante los calentamientos, pero lanzaba una bola profunda tan hermosa y precisa que a 60 yardas de distancia, podía jugar a atrapar a alguien sentado. Según el ex entrenador en jefe Joe Gibbs, «los lanzamientos laterales de Rypien se tambaleaban y no parecían tan bonitos. Pero ese hombre podía lanzar en serio las cosas profundas». Un artículo de la revista Sport de 1992 lo calificó como uno de los mejores pasadores profundos de la historia.

1991 fue la mejor temporada de Rypien; lanzó para 3.564 yardas y 28 touchdowns con 11 intercepciones, llevando a los Redskins al Super Bowl XXVI después de registrar un récord de 14-2 en la temporada regular. Fue nombrado el MVP (Jugador Más Valioso) del partido, pasando para 292 yardas y 2 touchdowns y llevando a su equipo a una victoria de 37-24 sobre los Buffalo Bills. Rypien, nativo de Calgary, Alberta, Canadá, se convirtió en el primer jugador nacido en el extranjero en obtener este honor. Rypien fue nombrado al Pro Bowl tanto en 1989 como en 1991.

Rypien fue uno de los varios jugadores que se beneficiaron del éxito del equipo tras su temporada de campeonato. Los Redskins le firmaron un contrato de 3 años y 9 millones de dólares para la temporada de 1992. Sin embargo, el equipo luchó contra la edad y las lesiones y terminó la temporada regular con un récord de 9-7, apenas llegando a los playoffs. Sus yardas de pase fueron unas respetables 3.282 yardas, pero su índice de pasador cayó de 97,9 en 1991 a 71,7 en 1992 y sus intercepciones superaron a sus anotaciones 17-13. Aunque una actuación dominante del equipo en los playoffs supuso la victoria sobre los Minnesota Vikings en un partido fuera de casa de la NFC, los Redskins perdieron finalmente en un campo lluvioso y embarrado en un partido muy duro contra los San Francisco 49ers, y la era Rypien se acabó. Bajo el nuevo entrenador en jefe Richie Petitbon, Rypien tuvo su mejor campamento de entrenamiento en 1993 y las expectativas eran altas después de una victoria el lunes por la noche sobre el campeón defensor del Super Bowl, los Dallas Cowboys. Sin embargo, Rypien se lesionó la rodilla en la segunda semana contra los Arizona Cardinals y el equipo comenzó una caída precipitada hacia un final de temporada de 4-12.

Cuando estuvo lo suficientemente sano como para volver, Rypien realizó tareas puntuales, compartiendo tiempo con el recién adquirido Rich Gannon. Los Redskins contrataron a Norv Turner como entrenador en jefe en 1994. Rypien participó en los entrenamientos de temporada, pero el equipo lo liberó de su contrato. Pasó a ser un refuerzo, sirviendo con los Cleveland Browns en 1994, los St. Louis Rams en 1995 y 1997, y los Philadelphia Eagles en 1996. Su último pase de touchdown en la NFL se produjo como relevo del quarterback de los Eagles Ty Detmer, un pase de 8 yardas a Irving Fryar a falta de cinco segundos para el final en una derrota por 37-10 ante los Indianapolis Colts. Firmó con los Atlanta Falcons para la temporada de 1998, pero nunca llegó a Atlanta. La muerte de su hijo a causa de un tumor cerebral maligno ese agosto hizo que Rypien dejara el fútbol.

Rypien regresó al fútbol con los Colts en 2001. En agosto de 2002, Rypien fue contratado por los Seattle Seahawks como mariscal de campo suplente, jugó en dos partidos de pretemporada y terminó 13 de 21 pases para 97 yardas, pero fue cortado a principios de septiembre. Su último partido profesional fue el 10 de junio de 2006; como parte de un trabajo promocional, Rypien jugó un partido para los Rochester Raiders de la Great Lakes Indoor Football League.

En 11 temporadas en la NFL, Rypien completó 1.466 de 2.613 pases para 18.473 yardas y 115 touchdowns, con 88 intercepciones. Corrió 127 veces para 166 yardas y 8 touchdowns.