Definición

La pancreatitis autoinmune (PAI) es una enfermedad fibroinflamatoria benigna del páncreas, comunicada por primera vez en 1961 como un caso de pancreatitis relacionado con la hipergammaglobulinemia.1 En 1995, Yoshida et al. propusieron el concepto de PAI.2 Recientemente, la Asociación Internacional de Pancreatología definió la PIA como una forma específica de pancreatitis que suele manifestarse como ictericia obstructiva, a veces relacionada con una masa pancreática con cambios histológicos característicos que incluyen infiltrado linfoplasmocítico y fibrosis, y que muestra una excelente respuesta al tratamiento con corticoesteroides.3

Tipos de pancreatitis autoinmune

El análisis histopatológico del páncreas define 2 patrones con características diferenciales: (1) pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica (LPSP) o PEA sin lesiones epiteliales granulocíticas y (2) pancreatitis ductocéntrica idiopática (PICD) o PEA con lesiones epiteliales granulocíticas. Sin embargo, dado que la descripción histológica no siempre está disponible, se han introducido los términos PIA de tipo 1 y de tipo 2 para describir las manifestaciones clínicas relacionadas con la LPSP o la PICD, respectivamente.4

La pancreatitis de tipo 1 es la forma predominante en los países asiáticos. Es más frecuente en los varones (3-4:1), alcanzando su punto máximo en la sexta década de la vida; puede incluir la elevación de la inmunoglobulina G4 (IgG4) en suero, y suele estar relacionada con la afectación fibroinflamatoria de otros órganos. La resolución de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas con esteroides es característica en los pacientes de tipo 1, aunque la recaída es frecuente tras la interrupción del tratamiento, en particular en los casos con afectación extrapancreática.5

La pancreatitis de tipo 2 se registra con mayor frecuencia en Europa y Estados Unidos. Afecta sobre todo a pacientes más jóvenes (una década antes que la PIA tipo 1), sin diferencias de género; no incluye elevación sérica de IgG4, no está relacionada con la afectación de otros órganos, y existe enfermedad inflamatoria intestinal relacionada en un alto porcentaje de pacientes (11%-30%) (más frecuentemente colitis ulcerosa que enfermedad de Crohn). La respuesta al tratamiento con esteroides es buena y las recaídas son raras. Dado que la PIA tipo 2 carece de marcadores séricos (no hay elevación de IgG4) y de afectación de otros órganos, su diagnóstico definitivo requiere un análisis histológico del páncreas. Esto explica en parte por qué la PIA de tipo 2 se diagnostica con menos frecuencia que la de tipo 1.5

Manifestaciones clínicas

La manifestación más frecuente es la ictericia obstructiva causada por una masa pancreática (hasta el 59% de los casos) o por el agrandamiento de la pared del conducto biliar común.6 También puede aparecer como una pancreatitis aguda única o recurrente o evolucionar hacia una pancreatitis crónica con calcificación e insuficiencia pancreática exocrina y endocrina.7 Otra forma de presentación incluye síntomas relacionados con la afectación extrapancreática, por ejemplo: tumor lagrimal o salival, tos, disnea por lesiones pulmonares o lumbago causado por fibrosis retroperitoneal o hidronefrosis.6

Cambios histopatológicos

La PIA muestra cambios histopatológicos bien definidos en el páncreas que se diferencian fácilmente de los cambios que se producen en otros tipos de pancreatitis (alcohólica u obstructiva crónica). Algunos de estos tipos son hallazgos comunes para el tipo 1 y el tipo 2 y otros se utilizan para diferenciar ambos grupos.8,9

Hallazgos histopatológicos comunes a la pancreatitis autoinmune tipo 1 y tipo 2

La infiltración linfoplasmocitaria y el estroma celular inflamatorio son hallazgos muy característicos de la PIA.8 El infiltrado linfoplasmocitario es denso y se hace más fuerte alrededor de los conductos de tamaño medio y grande, comprimiendo la luz ductal (imagen ductal en forma de herradura o estrella, muy característica de la PIA), lo que difiere de la dilatación ductal (característica de la pancreatitis crónica de otro origen). La infiltración linfoplasmocítica se extiende de forma difusa por el parénquima pancreático, donde se acompaña de fibrosis y atrofia acinar y da lugar a un estroma celular inflamatorio, con abundantes linfocitos, células plasmáticas y áreas con parches de eosinófilos; estos últimos son específicos de la PIA, sin embargo, no de otros tipos de pancreatitis crónica.

Hallazgos característicos de la pancreatitis autoinmune tipo 1

La fibrosis estoriforme, la flebitis obliterativa, los folículos linfoides prominentes y las células plasmáticas IgG4+ son hallazgos muy característicos de la PIA tipo 1, aunque también se encuentran en menor proporción en el tipo 2.9 La fibrosis estoriforme o en espiral es un tipo peculiar de fibrosis causada por una malla de fibras cortas de colágeno entrelazadas en varias direcciones e infiltradas por un denso componente linfoplasmocítico. Este patrón se describe en el 90% de la PIA de tipo 1 y en el 29% de la PIA de tipo 2. La flebitis obliterativa convierte la inflamación de las venas en una infiltración linfoplasmacítica, y luego obstruye la luz vascular. Aunque es difícil de reconocer, su identificación es de gran interés porque es un signo patognomónico de la PIA. Este cambio se describe en el 90% de la PIA de tipo 1 y en el 57% de la PIA de tipo 2. La existencia de agregados y folículos linfoides prominentes en el parénquima y la grasa peripancreática es otro hecho característico de la PIA (100% para el tipo 1 y 47% para el tipo 2); sin embargo, también se observa en aproximadamente la mitad de los casos de pancreatitis crónica alcohólica y pancreatitis crónica obstructiva. La detección de abundantes células plasmáticas IgG4 (>10 células/campo de alta potencia ) es el detalle clave para diagnosticar la PIA de tipo 1, mientras que en la PIA de tipo 2 no existen células plasmáticas IgG4 o son escasas (

células/HPF). Es importante tener en cuenta que estas células también pueden observarse en otras formas de pancreatitis crónica (11%-57%) y en el adenocarcinoma ductal pancreático (12%-47%).Hallazgos característicos de la pancreatitis autoinmune tipo 2

Las lesiones epiteliales granulocíticas son patognomónicas de la PIA tipo 2.9 Estas lesiones están formadas por infiltrados de neutrófilos que afectan a los conductos medianos y pequeños, así como a las células acinares, provocando la destrucción celular y la obliteración de la luz.

Pruebas de imagen

Para diagnosticar la PIA, debemos buscar los cambios parenquimatosos y ductales típicos, aunque, en muchas ocasiones, son los mismos que los del cáncer de páncreas.6 La imagen típica muestra un páncreas agrandado de forma difusa («páncreas en forma de salchicha») con pérdida de lobularidad. La hipoatenuación del parénquima en la fase pancreática y el realce retardado en la fase venosa son característicos en la tomografía axial computarizada (TAC). La resonancia magnética (RM) también muestra un agrandamiento hipointenso característico del páncreas en secuencias potenciadas en T1 en comparación con un páncreas no afectado o en comparación con un hígado hiperintenso en secuencias potenciadas en T2 y un realce retardado en la fase venosa. Un halo periférico hipoatenuado es un hallazgo típico de la PIA con contraste en TC e hipointenso en imágenes T1 y T2 de RM. Sin embargo, la PIA también puede mostrar una masa pancreática focal, hipodensa o hipointensa en TC y RM, respectivamente; estos casos son los más difíciles de diagnosticar y diferenciar del cáncer de páncreas (Fig. 1). La Wirsungrafía por RM o la colangiografía retrógrada endoscópica pueden aportar información clave en cuanto a los cambios ductales. La estenosis larga, múltiple o focal es característica de la PIA (>1/3 del conducto de Wirsung), todo ello sin dilatación proximal.10 La endoscopia es otra prueba de gran valor en el diagnóstico de la PIA, en particular porque ofrece la posibilidad de obtener una citología pancreática o una biopsia para el análisis anatomopatológico.3,11,12

Experiencia quirúrgica en pancreatitis autoinmune: Lecciones a aprender

Se desconoce la prevalencia de la PAI en los países occidentales y orientales. En Japón se estima una prevalencia de 0,82 por cada 100000 habitantes, y el 6% de los pacientes con pancreatitis crónica en Estados Unidos tendrán PIA, lo que sitúa a la PIA como una enfermedad rara (las que tienen una prevalencia de

000 habitantes).26,27 Sin embargo, a pesar de ser tan rara, el diagnóstico diferencial de la PIA con la neoplasia pancreática o biliar es fundamental, dado que su pronóstico y el tratamiento ofrecido son radicalmente diferentes. La presentación clínica y radiológica, a menudo indistinguible de la neoplasia biliopancreática, y la falta de un marcador definitivo conducen a la infravaloración diagnóstica de esta enfermedad, que lleva a resecciones pancreáticas innecesarias en un número considerable de casos. Los estudios de series de casos quirúrgicos publicados hasta ahora tienen un gran valor científico, ya que son un punto de partida para reconocer y describir las lesiones histológicas de la PIA, demuestran la dificultad de su diagnóstico y nos muestran la necesidad de tener un mayor nivel de concienciación y conocimiento de la existencia de esta enfermedad para poder llegar a su diagnóstico antes de indicar la cirugía (Tabla 4).28-37

La manifestación clínica más frecuente de la PEA, en particular del tipo 1, es la ictericia obstructiva indolora relacionada con una masa pancreática (68%-84%),28,29,38 y los conductos biliares son el lugar de afectación extrapancreática más frecuente.6,39 En muchos casos, la lesión de la masa de la cabeza del páncreas y la afectación de la vía biliar distal causadas por la PIA producen síntomas que coinciden con los del cáncer de páncreas. En caso de afectación biliar proximal, puede sospecharse un colangiocarcinoma hiliar.34

Se han publicado tres grandes series de casos quirúrgicos que describen casos de PIA en un gran número de pacientes sometidos a resección pancreática. Estas son: Weber y cols. en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre de Nueva York, Hardacre y cols. en el Johns Hopkins Hospital de Baltimore, y Abraham y cols. en la Clínica Mayo de Minnesota (Tabla 4).28-30 El estudio de Weber comprende 1287 resecciones pancreáticas realizadas entre 1985 y 2001.28 Un total de 159 (12%) de ellas presentaban una enfermedad benigna durante la evaluación anatomopatológica, de las cuales 29 eran pancreatitis autoinmune, y 2 pacientes sufrían pseudotumores relacionados con la PIA que se consideraron no resecables. Estos 31 pacientes representan el 2,7% del total de pacientes operados y el 19,5% de los pacientes operados con enfermedad benigna. La edad media de estos 31 pacientes era de 62 años; el 68% eran hombres; el 68% tenían ictericia, el 29% dolor abdominal y el 19% «enfermedad relacionada con la autoinmunidad». Las resecciones fueron: 23 duodenopancreatectomías (DP), 4 pancreatectomías distales y 2 pancreatectomías totales. Dos pacientes no eran resecables debido a la infiltración de la arteria mesentérica superior y la vena porta. Ocho de los 29 pacientes (28%) experimentaron una «recaída» de la enfermedad y 3 de los 4 pacientes con resección distal desarrollaron ictericia posterior. Cuatro de los 23 pacientes con DP desarrollaron ictericia después de la extirpación (3 por estenosis intrahepática múltiple y uno por anastomosis bilioentérica), y uno de los 23 CDP desarrolló pancreatitis por estenosis ductal pancreática.28 Este estudio pone de manifiesto la dificultad de llegar a un diagnóstico correcto de la PIA antes de la cirugía y cómo un tercio de los pacientes experimentó una recaída de la enfermedad después de la escisión; esto pone de manifiesto la necesidad de un tratamiento postquirúrgico de estos pacientes.

Se revisaron un total de 1648 casos de resección pancreática duodenal en el hospital Johns Hopkins realizados entre 1992 y 2002.29 De ellos, 176 (11%) fueron consecuencia de una pancreatitis crónica, de los cuales 37 casos (21%) estaban relacionados con la PIA. Se sospechaba que todos los pacientes con PIA tenían cáncer de páncreas antes de la cirugía y todos eran resecables. La edad media de estos pacientes era de 62 años; el 64% eran hombres; el 84% tenían ictericia, el 54% dolor abdominal y el 34% enfermedad relacionada con la autoinmunidad. El tipo de cirugía fue de 26 DP con preservación del píloro y 11 DP clásicas.29

En su revisión, Abraham et al., de la Clínica Mayo, evaluaron 442 muestras de CDP realizadas entre 1999 y 2001.30 Esta serie de casos identificó 47 muestras negativas para enfermedad neoplásica (10,6%), y de éstas, 40 pacientes fueron operados por sospecha de malignidad (9,2%). Las características clínicas que hicieron sospechar de malignidad en estos 40 casos fueron lesiones masivas pancreáticas en el 67%, ictericia obstructiva en el 50%, estenosis de las vías biliares en el 40% y citología positiva en el 12% de los pacientes. El diagnóstico patológico definitivo de estos 40 pacientes fue de PIA en 11 (27,5%), de pancreatitis crónica relacionada con el alcohol en 8 (20%), de pancreatitis relacionada con litiasis biliar en 4 (10%), de pancreatitis crónica de etiología indeterminada en 6 (15%), de estenosis aislada de la vía biliar de etiología indeterminada en 4 pacientes (10%), y de colangitis esclerosante en 3 pacientes (7,5%). Este estudio reveló que el número de CDP por enfermedad benigna del páncreas es significativo (9,2%) y que la PIA es el diagnóstico más frecuente entre ellos.30

La experiencia quirúrgica acumulada en pacientes con PIA ha puesto de manifiesto las dificultades técnicas que conlleva la cirugía pancreática de estos pacientes, que el cirujano debe tener en cuenta para evitar problemas de lesiones vasculares y hemorragias. Los pacientes con PIA requieren un mayor tiempo de cirugía, y experimentan una mayor pérdida de sangre probablemente causada por una disección más difícil de la muestra para la separación de los vasos viscerales debido a la inflamación peripancreática y a la desfiguración de los planos en el tejido normal.28-30,40 Recientemente, Clark et al. publicaron un informe sobre la experiencia quirúrgica a corto y largo plazo de un estudio multicéntrico que incluía a pacientes con PIA en la Clínica Mayo (centros de Minnesota y Florida) y en el Hospital General de Massachusetts desde 1986 hasta 2011.36 Para este estudio se reclutó a un total de 74 pacientes con PIA, diagnosticados por histología en muestras pancreáticas recogidas tras la resección quirúrgica. La edad media de los pacientes era de 60 años; el 69% eran hombres, y la indicación quirúrgica era la sospecha de cáncer en el 80% de ellos. Se determinó el subtipo de PIA en 63 (85%) de los pacientes; un total de 34 eran de tipo 1, y 29 de tipo 2. Las cirugías realizadas fueron: DP en 56 pacientes (75%), pancreatectomía distal con esplenectomía en 10 pacientes (14%), sin esplenectomía en 5 pacientes (7%) y pancreatectomía total en 3 pacientes (4%). La causa más frecuente de la cirugía fue la sospecha de neoplasia (n=59, 80%). Este estudio describe dificultades quirúrgicas en 34 pacientes (46%). La reparación/reconstrucción vascular fue necesaria en 15 (20%) de los pacientes; el tiempo quirúrgico medio (rango intercuartil) fue de 360min (325-415min), y 19 (26%) de los pacientes requirieron transfusión de sangre en las primeras 24 horas postoperatorias. La pérdida de sangre estimada fue de 600ml (300-1000ml), y el 4% necesitó una nueva cirugía en los primeros 30 días (3 pacientes). Diez (14%) pacientes experimentaron complicaciones importantes; hubo una muerte perioperatoria (1%), y 2 pacientes tuvieron fístulas pancreáticas clínicamente significativas (grado B/C de la ISGPF). Un 17% de los pacientes experimentaron una recidiva de los síntomas de la PIA sin que ello afectara significativamente a su supervivencia global. Estos estudios revelaron las dificultades técnicas intraoperatorias y el reto quirúrgico adicional que supone esta enfermedad.

Comentario final

A pesar de los crecientes conocimientos sobre la PIA reunidos en los últimos años, la PIA sigue siendo una enfermedad con diagnóstico tardío tras la resección pancreática. Un estudio retrospectivo realizado por Learn et al. en una serie de casos con 68 pacientes diagnosticados de PIA muestra que 53 de ellos fueron sometidos a resección pancreática como primera opción terapéutica, y 15 de ellos no se sometieron a cirugía. En comparación con los pacientes que no se sometieron a la cirugía, el grupo de pacientes que sí lo hizo mostró una menor tasa de agrandamiento pancreático difuso (80% vs 8%, respectivamente) y una menor cantidad de análisis de IgG4 en suero antes del tratamiento (100% vs 11%). La citología de punción se interpretó incorrectamente como adenocarcinoma en 12 pacientes, de los cuales 10 fueron operados. Este estudio concluye que los factores que conducen a la resección pancreática en pacientes con PIA a partir de un diagnóstico incorrecto incluyen: la dificultad para reconocer detalles específicos de la enfermedad, como las manifestaciones radiológicas características, y los falsos positivos de la citología endoscópica (33). El principal factor limitante de esta prueba es el pequeño volumen de biopsia que se puede recoger; por lo tanto, a menos que sea realizada por endoscopistas experimentados, generalmente no se puede utilizar para el diagnóstico definitivo de la PIA.41,42

Actualmente, existe una necesidad imperiosa de desarrollar marcadores séricos o pruebas de imagen capaces de identificar la enfermedad con facilidad y precisión; de lo contrario, debemos centrarnos en el desarrollo de estrategias para tratar de proporcionar un diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas mediante la combinación de elementos diagnósticos.43-En esta línea, se han establecido criterios diagnósticos internacionales para disponer de un consenso diagnóstico sistematizado para estos pacientes.3 En la mayoría de los casos, la comprobación de una masa hipointensa en la cabeza del páncreas en un paciente con ictericia obstructiva no dejará dudas sobre el diagnóstico de cáncer de páncreas. Sin embargo, es importante reconsiderar el diagnóstico si aparecen hallazgos atípicos, como un curso clínico atípico, la afectación de otros órganos, la existencia de un halo periférico en la masa pancreática, la ausencia de dilatación ductal prestenótica o la elevación del nivel sérico de IgG4 durante el diagnóstico. Uno de los elementos diagnósticos reconocidos por el CIDC es la respuesta a los corticosteroides. Esta es una herramienta que puede considerarse cuando se ha excluido el cáncer de páncreas: por ejemplo, con masas pancreáticas atípicas mostradas por imágenes radiológicas y citología negativa para células malignas. Para estos casos se recomienda un tratamiento inicial de 2 semanas, y luego una reevaluación de los síntomas y las manifestaciones radiológicas del paciente.47 Cabe mencionar la evidencia reportada sobre casos de adenocarcinoma de páncreas en pacientes con PIA,48,49 así como sobre la neoplasia mucinosa papilar intraductal,50,51 que resalta la necesidad de realizar un seguimiento estrecho de estos pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.