Fenfigoide Cicatricial Ocular se abrevia OCP.

El POC se considera un subtipo de penfigoide de la membrana mucosa (abreviado MMP), y estos términos se utilizan a veces indistintamente.

El POC es un tipo de conjuntivitis autoinmune que conduce a la cicatrización de la conjuntiva. Si la PCO no se trata, puede conducir a la ceguera.

Etiología

La patogénesis exacta de la PCO aún no se ha dilucidado, pero las pruebas existentes apoyan una respuesta de hipersensibilidad de tipo II causada por un autoanticuerpo contra un antígeno de la superficie celular en la membrana basal del epitelio conjuntival y otros epitelios escamosos similares.

Las investigaciones sobre el antígeno diana subyacente han llevado a varios posibles sospechosos. Se estudiaron los autoantígenos responsables del penfigoide ampolloso (BP230 (es decir, el antígeno I del penfigoide ampolloso, una desmoplacina) y BP180 (es decir, el antígeno II del penfigoide ampolloso, un hemidesmosoma transmembrana)), y se demostró que el suero de los pacientes con PCO se une a estos antígenos. Sin embargo, investigaciones posteriores apoyan que el autoantígeno más probable es en realidad la subunidad beta-4 de la integrina alfa-6 beta-4 de los hemidesmosomas.

Los estudios de tipificación del HLA (antígeno leucocitario humano) han encontrado una mayor susceptibilidad a la enfermedad en pacientes con HLA-DR4. El alelo HLA-DQB1*0301, en particular, muestra una fuerte asociación con la PCO y otras formas de enfermedad de penfigoide. Se cree que el HLA-DQB1*0301 se une a la subunidad beta-4 de la integrina alfa-6 beta-4 (el supuesto autoantígeno de la PCO).

Patofisiología

Aunque el mecanismo exacto aún está por dilucidar, las pruebas existentes apoyan la producción de un autoanticuerpo en individuos susceptibles a la subunidad beta-4 de la integrina alfa-6 beta-4 de los hemidesmosomas en la lámina lucida de la membrana basal conjuntival.

La unión del autoanticuerpo al autoantígeno activa el complemento, dando lugar a la destrucción citotóxica de la membrana conjuntival. La alteración de la membrana basal conjuntival conduce posteriormente a la formación de bullas.

El infiltrado inflamatorio celular asociado del epitelio y la sustancia propia se manifiesta como la conjuntivitis crónica que es el sello de esta enfermedad. Los eosinófilos y los neutrófilos median la inflamación en las fases temprana y aguda de la enfermedad, de forma similar a lo que se observa en la piel. La enfermedad crónica presenta en gran medida una infiltración linfocítica. La activación de los fibroblastos da lugar a una fibrosis subepitelial, que en la fase inicial de la enfermedad aparece como finas estrías blancas que se observan con mayor facilidad en el fórnix inferior. También puede observarse una cicatriz en la conjuntiva palpebral superior. Con el tiempo, las estrías fibróticas se contraen, lo que conduce a la contracción conjuntival, la formación de simblefaron y el acortamiento del fórnix.En los casos graves de fibrosis conjuntival, pueden desarrollarse entropión, triquiasis y simblefaron, lo que conduce a una queratopatía asociada y a la vascularización de la córnea, la cicatrización, la ulceración y la epidermalización.

El curso clínico y la gravedad son variables. La inflamación recurrente provoca la pérdida de células caliciformes y la obstrucción de los conductos de las glándulas lagrimales, lo que conduce a una deficiencia de lágrima acuosa y mucosa. La xerosis resultante es grave y, junto con la fibrosis subepitelial progresiva y la destrucción de las células madre del limbo, conduce a la deficiencia de células madre del limbo y a la queratinización ocular.

Se han encontrado varias citoquinas proinflamatorias elevadas en los tejidos conjuntivales de los pacientes con PCO. Se han encontrado elevados los niveles de interleucina (IL) 1, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, factor de inhibición de la migración y factor estimulante de colonias de macrófagos, y la IL-13. Se ha descubierto que la IL-13 tiene un efecto profibrótico y proinflamatorio en los fibroblastos conjuntivales, y puede estar implicada en la fibrosis conjuntival progresiva que puede producirse a pesar de la quiescencia clínica.

Además, el análisis de las lágrimas de los pacientes con PCO encontró niveles elevados de IL-8, Metaloproteinasa de la matriz (MMP) 8, MMP-9 y mieloperoxidasa (MPO), que se cree que son el resultado del infiltrado de neutrófilos en los pacientes con PCO.

Epidemiología

Las tasas de incidencia varían entre 1 de cada 12.000 y 60.000. Un estudio realizado en el Reino Unido reveló que la PCO representa el 61% de las conjuntivitis cicatriciales y se estima que su incidencia es de 1 en 1 millón.

Las mujeres se ven más afectadas que los hombres en una proporción de 2:1. La edad de inicio suele ser de 60 a 80 años y rara vez es menor de 30 años. No hay predilección racial.

Presentación

En los pacientes con MMP, la afectación oral es la más común (en el 90% de los casos), seguida de la afectación ocular (en el 61% de los casos). La afectación ocular del PGM se considera de alto riesgo y conlleva un peor pronóstico (a pesar del tratamiento) que cuando se afecta sólo la mucosa oral y/o la piel. Hasta un tercio de los pacientes con enfermedad oral evolucionan hacia la afectación ocular.

Los lugares adicionales de afectación incluyen la orofaringe, la nasofaringe, el esófago, la laringe, los genitales y el ano. La piel se ve afectada en aproximadamente el 15% de los casos. La disfagia puede ser un síntoma de presentación.

Existen varios sistemas de puntuación clínica para la PCO, incluido el esquema de Foster, Mondino y Tauber. Los médicos varían en cuanto al sistema que utilizan para clasificar la enfermedad clínicamente y, aunque hay partidarios de cada sistema, no existe consenso sobre cuál es el mejor sistema a utilizar. Los esquemas de clasificación existentes están limitados por la falta de correlación directa con la progresión de la enfermedad y, por tanto, ningún sistema puede utilizarse para predecir la necesidad de inmunosupresión.

El sistema de clasificación de Mondino se basa en la profundidad forniceal inferior. Una profundidad forniceal inferior normal es de aproximadamente 11 mm.

• Estadio I: hasta un 25% de pérdida de profundidad forniceal inferior
• Estadio II: 25-50% de pérdida de profundidad forniceal inferior
• Estadio III: 50-75% de pérdida de profundidad forniceal inferior
• Estadio IV: Pérdida de profundidad forniceal inferior superior al 75%

El sistema de clasificación de Foster tiene también cuatro estadios y se basa en signos clínicos específicos:

Los estadios de la PCO

Formación de un sílfaron en el fórnix inferior de un paciente con PCO.

• Etapa I: Etapa temprana
  • Puede incluir síntomas inespecíficos y hallazgos mínimos que conducen a un sub-reconocimiento de la enfermedad. Suele presentarse como conjuntivitis crónica, disfunción lagrimal y fibrosis subepitelial. La fibrosis subepitelial se manifiesta como finas estrías gris-blancas en el fórnix inferior. Los signos y síntomas suelen ser bilaterales y pueden ser asimétricos.
• Estadio II: Acortamiento de los fórnices
  • Una profundidad fornical inferior normal es de aproximadamente 11 mm. Una profundidad forniceal inferior reducida es anormal y debe provocar una investigación adicional.
    

    Paciente con enfermedad avanzada y en fase terminal. Obsérvese la extensa queratinización de la superficie y el simblefaro.

• Estadio III: Formación de simblefaro
  • Puede detectarse tirando del párpado inferior hacia abajo mientras el paciente mira hacia arriba y viceversa.
• Estadio IV: Anquiloblefaron
  • Representa la fase final de la enfermedad, con queratinización de la superficie, y extensas adherencias entre el párpado y el globo terráqueo, dando lugar a una motilidad restringida.

Ceratinización completa de la superficie ocular en un paciente con PCO en fase terminal.

Los pacientes con PCO varían significativamente en cuanto a la gravedad de la enfermedad y la tasa de progresión, pero la enfermedad no tratada suele progresar hasta en el 75% de los pacientes. Además, la fibrosis subepitelial en la PCO puede progresar incluso a pesar de la quiescencia clínica. Un estudio realizado en el Reino Unido descubrió que el 42% de los pacientes presentaban progresión de la enfermedad en ausencia de inflamación clínica. En el análisis histológico de estos pacientes se ha encontrado un importante infiltrado celular inflamatorio a pesar del aspecto blanco y tranquilo de la conjuntiva desde el punto de vista clínico, lo que se ha denominado «inflamación blanca». Esto es especialmente importante ya que el 30% de los pacientes con fibrosis conjuntival avanzada se quedan ciegos y representa un reto clínico para el tratamiento de la enfermedad.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en los signos clínicos y en la prueba de inmunofluorescencia directa positiva de la conjuntiva. Se necesita una biopsia conjuntival de una zona activamente afectada y el tejido conjuntival debe presentarse sin fijar para su análisis. Si la afectación es difusa, se recomienda la biopsia del fórnix conjuntival inferior. Se aconseja una biopsia juiciosa, ya que la PCO es una enfermedad obliterante de la conjuntiva y sólo debe extraerse la cantidad mínima de tejido necesaria. Alternativamente, la biopsia de una lesión activa de la mucosa oral puede ser también diagnóstica.

La inmunofluorescencia revela una tinción lineal de la zona de la membrana basal epitelial. La sensibilidad de la inmunofluorescencia puede ser tan baja como el 50%, especialmente en el caso de la cicatrización de larga duración/grave, debido a la pérdida de inmunorreactivos y a la destrucción de la membrana basal en la enfermedad de larga duración.

Las pruebas serológicas no se utilizan de forma rutinaria en el diagnóstico. Las fotografías secuenciales son útiles para controlar la progresión clínica.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la PCO es amplio, ya que abarca el diferencial de la conjuntivitis cicatricial. El diferencial incluye etiologías infecciosas como el tracoma, etiologías inflamatorias como la rosácea, etiologías autoinmunes como la enfermedad IgA lineal, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y el síndrome de Stevens Johnson (SJS), etiologías alérgicas como la atopia, el traumatismo conjuntival, las quemaduras químicas, la medicamentosa, la radiación y la neoplasia.

Un factor de confusión común para el diagnóstico clínico es la medicamentosa, que da lugar a una condición llamada pseudoenfigoide. El pseudoenfigoide es clínicamente idéntico a la PCO, pero está causado por el uso prolongado de ciertos medicamentos tópicos ofensivos. Las biopsias conjuntivales pueden mostrar una tinción lineal de la zona de la membrana basal conjuntival. La diferenciación de la PCO es difícil. La resolución con la interrupción del agente agresor es diagnóstica. Se han implicado varios medicamentos tópicos, como la pilocarpina, la epinefrina, el timolol, la idoxuridina, el yoduro de ecotiofato y el bromuro de demecario.

Tratamiento

Sin tratamiento, la enfermedad progresa hasta en el 75% de los pacientes. Aunque el tratamiento sistémico detiene la progresión de la cicatrización en la mayoría de los pacientes, fracasa en aproximadamente el 10% de ellos. El tratamiento sistémico es necesario en la PCO, ya que la afectación ocular comprende un subconjunto de alto riesgo de la PGM y no se trata suficientemente con la terapia tópica sola. El tratamiento sistémico es mejor si lo lleva a cabo un médico capacitado en el manejo del tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador, dado el riesgo significativo de complicaciones sistémicas que requieren un control frecuente de los análisis de sangre. Varios fármacos son eficaces en el tratamiento de la PCO y se recomienda un enfoque gradual de intensificación de la terapia cuando la respuesta es insuficiente.

La terapia tópica puede utilizarse como complemento de la enfermedad superficial, pero no debe sustituir a la terapia sistémica. La terapia tópica incluye la optimización de la lubricación de la superficie ocular con lágrimas artificiales y el taponamiento puntual. Los esteroides tópicos y subconjuntivales pueden aliviar los síntomas pero son ineficaces para el tratamiento de la enfermedad subyacente. La ciclosporina tópica ha resultado ineficaz, mientras que el tacrolimus tópico ha demostrado tener éxito en pequeñas series de casos. La mitomicina-c subconjuntival también se ha investigado en pequeñas series de casos con un efecto variable.

Si la enfermedad permanece quiescente tras unos años de tratamiento sistémico, muchos profesionales suelen ser capaces de interrumpir el tratamiento sistémico con éxito. Sin embargo, es importante seguir controlando al paciente para detectar la recidiva de la enfermedad, ya que hasta el 22% de los pacientes recaen.

Enfermedad leve

La dapsona es un tratamiento antiinflamatorio eficaz y de uso común en la PCO para la enfermedad leve y en ausencia de progresión rápida. La dapsona se inicia con una dosis de 50 mg/día y se aumenta lentamente, según la tolerancia, hasta 25 mg cada 7 días, hasta alcanzar una dosis eficaz, que suele estar entre 100-200 mg/día. Si no se consigue una mejora significativa en el plazo de 3 meses, se recomienda aumentar el tratamiento, por ejemplo con azatioprina o metotrexato.

Las complicaciones sistémicas de la dapsona incluyen hemólisis y metahemoglobinemia. La deficiencia de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) es una contraindicación para el tratamiento con dapsona, ya que ésta puede precipitar una crisis hemolítica. Todos los pacientes deben someterse a una prueba de detección de la deficiencia de G6PD antes de iniciar el tratamiento con dapsona.

La sulfapiridina es también un antibiótico oral y es una alternativa bien tolerada en pacientes con enfermedad leve que no pueden tomar dapsona. Sin embargo, la eficacia de la sulfapiridina (efectiva en aproximadamente el 50% de los pacientes) es menor que la de la dapsona.

Enfermedad moderada a grave

Los corticosteroides tienen un efecto rápido y son útiles durante la fase aguda de la enfermedad grave o rápidamente progresiva. El tratamiento inmunomodulador adyuvante con corticosteroides debe iniciarse simultáneamente, ya que puede tardar semanas en ser terapéutico. Esto permitirá una reducción más rápida de los esteroides y el curso más corto de la terapia de esteroides necesaria dados los efectos secundarios sistémicos significativos de la terapia de esteroides a largo plazo. En general, una vez alcanzada la quiescencia, los esteroides se reducen lentamente. Se recomienda el cribado de la tuberculosis (TB) antes de iniciar el tratamiento con esteroides.

La azatioprina ha demostrado ser un tratamiento eficaz para ahorrar esteroides. Se necesitan de 8 a 12 semanas de tratamiento para lograr un efecto máximo y, por lo tanto, debe utilizarse inicialmente junto con los esteroides. Antes de iniciar el tratamiento con azatioprina, se recomienda detectar la deficiencia de tiopurina metiltransferasa (TPMT), ya que los pacientes con deficiencia de TPMT tienen un mayor riesgo de desarrollar mvelosupresión. Las complicaciones sistémicas incluyen leucopenia, pancitopenia, infección, malignidad y síndrome de hipersensibilidad inducido por el fármaco.

El metotrexato ha demostrado ser una monoterapia eficaz para la PCO con menos efectos adversos en comparación con la azatioprina, la ciclofosfamida y la dapsona. El ensayo Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases (SITE) descubrió que la ciclofosfamida era eficaz para controlar la inflamación en el 70,7% de los pacientes con PCO a un año, con un 66,9% de pacientes con menos o igual a 10 mg de prednisona. El metotrexato en dosis bajas es especialmente eficaz en la PCO leve o moderada. Las complicaciones sistémicas incluyen hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, neumonitis, fibrosis pulmonar, pancitopenia y malignidad.

Las tetraciclinas son un agente antiinflamatorio bien tolerado y han resultado eficaces para la PCO de leve a moderada, especialmente cuando se combinan con nicotinamida.

El mofetil micofenolato ha demostrado ser un tratamiento bien tolerado y eficaz para la PCO. La dosis terapéutica suele ser de 1000-2000mg/día. Las complicaciones sistémicas incluyen la leucopenia.

La ciclosporina sólo se ha utilizado en pequeñas series de pacientes y se ha informado de que tiene niveles variables de eficacia.

Enfermedad grave

La ciclofosfamida es de primera línea en pacientes con enfermedad grave o de rápida progresión. Debe iniciarse junto con los esteroides y puede administrarse por vía oral o intravenosa. Un curso corto de terapia IV en pulsos (por ejemplo, 3 días) puede ser particularmente eficaz para lograr un control rápido si es necesario, como antes de la cirugía. En el ensayo SITE se observó que la ciclofosfamida era eficaz para controlar la inflamación en el 80,8% de los pacientes con PCO al cabo de un año, y el 58,5% de los pacientes tomaban menos o igual a 10 mg de prednisona. Las complicaciones sistémicas incluyen la mielosupresión, la carcinogénesis y la teratogenicidad.

La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se reserva para los pacientes con enfermedad progresiva que no responden a los esteroides sistémicos y a la ciclofosfamida, y se ha demostrado que es un tratamiento eficaz. Se administra cada 3-4 semanas hasta que se alcanza la quiescencia, lo que suele requerir de 4 a 12 ciclos. Las complicaciones sistémicas son graves e incluyen anafilaxia, coagulación intravascular diseminada (CID), meningitis aséptica e insuficiencia renal aguda. Por lo tanto, la IGIV se reserva para la enfermedad refractaria.

Los productos biológicos, incluidos los agentes anti-TNF Etanercept e infliximab, el antagonista de la IL-2 daclizumab y el anticuerpo anti-CD20 rituximab han demostrado ser eficaces en pequeños estudios de pacientes con PCO refractaria. La combinación de IGIV y rituximab también ha demostrado ser eficaz en la PCO refractaria.

Complicaciones

La intervención quirúrgica aparentemente trivial y el traumatismo conjuntival pueden provocar una exacerbación grave de la enfermedad. La intervención quirúrgica, como el tratamiento de la triquiasis, el entropión y la catarata, debe aplazarse si es posible hasta que se logre el control de la enfermedad activa. En algunas situaciones esto puede no ser posible y lo mejor es un enfoque multidisciplinar.

La plicatura retractora del párpado inferior para la triquiasis evita la cirugía en la conjuntiva y ha demostrado ser segura y eficaz cuando se realiza en el entorno de la PCO clínicamente quiescente. La crioterapia para el tratamiento de la triquiasis también ha demostrado ser segura y moderadamente eficaz cuando se realiza en el contexto de una PCO clínicamente quiescente. En una serie de casos de pacientes con PCO bien controlada que se sometieron a la reparación del entropión, la reparación se realizó con éxito en todos los pacientes, independientemente del tipo de cirugía.

La realización segura y con éxito de la cirugía de cataratas se ha demostrado en varias series de casos de pacientes con PCO bien controlada. Se recomienda una incisión clara en la córnea para reducir el riesgo de exacerbación.

El glaucoma es también una posible complicación de la PCO y es particularmente difícil de diagnosticar y tratar. Las mediciones de la PIO no son fiables, y la exploración y las pruebas auxiliares están limitadas por la enfermedad de la superficie ocular. Una serie de casos de 61 pacientes con PCO grave descubrió que el 21% de los pacientes también tenía glaucoma y un 9% adicional desarrolló glaucoma en el transcurso del seguimiento.

El defecto epitelial persistente puede necesitar un injerto de membrana amniótica o ProkeraⓇ.

Se ha descrito la OCP en pacientes con otras enfermedades reumatológicas concurrentes, como la artritis reumatoide, el lupus y las espondiloartropatías HLA-B27.

Direcciones futuras

Las pruebas de matriz de membranas de proteínas lagrimales específicas pueden ser un método potencial para controlar la respuesta al tratamiento. Utilizando un kit de matriz de membrana comprado a RayBiotech Inc, Chan et al analizaron 43 moduladores angiogénicos y encontraron niveles elevados de IL-8 y MMP-9 en las lágrimas de pacientes con PCO, y estos niveles disminuyeron con la terapia inmunológica sistémica.Arafat et al propusieron los niveles de MPO en las lágrimas como un marcador cuantitativo sensible y específico de la actividad de la enfermedad.

El trasplante de epitelio de la mucosa oral cultivado ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad de la superficie ocular secundaria a la deficiencia de células madre limbares (incluida la PCO) y es una vía de tratamiento prometedora.

Una queratoprótesis u osteo-odonto-queratoprótesis puede utilizarse para la rehabilitación visual en la enfermedad grave en fase terminal y es un área activa de investigación en curso. Se ha descubierto que la queratoprótesis de Boston tipo I tiene resultados clínicos menos favorables en comparación con la implantación de la queratoprótesis de Boston tipo II en la PCO.

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