Peter G. Pavlidakey, MD, Department of Pathology, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio; Erin E. Brodell, University of Richmond; Associate Professor of Internal Medicine, Northeastern Ohio Universities School of Medicine, Rootstown, Ohio; Stephen E. Helms, MD, Assistant Professor of Dermatology, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio

Abstract
Pacjenci, którzy występują z historią „alergii” na środki znieczulenia miejscowego są powszechne w praktyce klinicznej. Wstrzykiwana 1% difenhydramina jest bezpiecznym, niedrogim i skutecznym środkiem znieczulenia miejscowego do prostych zabiegów dermatologicznych u pacjentów zgłaszających alergię na „kokainę”. Zastosowanie tego środka pozwala dermatologowi na przeprowadzenie zabiegu w czasie pierwszej wizyty i zaplanowanie skierowania do alergologa w celu przeprowadzenia ostatecznych testów wrażliwości w dogodnym dla pacjenta terminie. (J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;2(10):37-40.)

Diphenhydramine hydrochloride (DPH) ma liczne zastosowania farmakologiczne w medycynie. Jest to doustny lek przeciwhistaminowy pierwszej generacji o działaniu uspokajającym. DPH stosowany miejscowo wykazuje doskonałe działanie znieczulające i przeciwświądowe. Wykazano również, że DPH jest skutecznym lekiem do wstrzykiwania w znieczuleniu miejscowym. Może to wynikać z jego trójwymiarowej struktury, która jest podobna do innych leków znieczulających. Autorzy przedstawiają pacjenta, u którego w wywiadzie stwierdzono ciężką reakcję „alergiczną” na „kainowy” środek znieczulenia miejscowego, co skłoniło do zastosowania 1% DPH w celu umożliwienia przeprowadzenia zabiegu w tym samym dniu i uniknięcia możliwości wystąpienia potencjalnie zagrażającej życiu reakcji.

Raport przypadku
51-letni mężczyzna zgłosił się do oceny swobodnie poruszającej się „torbieli” o średnicy 2 cm na plecach. Zgłosił uczulenie na Novocainę© (prokainę) podczas zabiegu w gabinecie stomatologicznym 30 lat wcześniej. Objawy obejmowały bicie w klatce piersiowej i światłowstręt, które wystąpiły bezpośrednio po wstrzyknięciu środka znieczulenia miejscowego. Wizyta na pogotowiu ratunkowym zakończyła się 24-godzinnym przyjęciem do szpitala. Dokumentacja medyczna z tego zdarzenia nie była dostępna. Pacjent wytrwale unikał wstrzyknięć środka znieczulenia miejscowego po tym zdarzeniu.

Rozważano skierowanie do alergologa w celu ostatecznego zbadania alergii na „kokainę” i omówiono je z pacjentem. Jednakże, aby umożliwić przeprowadzenie operacji „tego samego dnia”, jako znieczulenie miejscowe zastosowano 1 cm3 DPH 10mg/mL. Pacjentka nie odczuwała bólu i nie miała żadnych niepożądanych efektów ubocznych podczas usuwania torbieli techniką punch incision/cyst extraction.

Dyskusja
Przyczyna reakcji tej pacjentki 30 lat wcześniej jest niejasna. Reakcje wazowagalne wynikają ze zwiększonej aktywności współczulnej w odpowiedzi na strach, ból lub widok krwi. Powoduje to wzrost aktywności przywspółczulnej prowadzący do światłowstrętu, omdlenia, a czasem klonicznych drgawek kończyn związanych z wolną czynnością serca. Reakcje wazowagalne nie powodują „bicia” w klatce piersiowej. Najprawdopodobniej u tego pacjenta wystąpiła farmakologiczna reakcja na epinefrynę lub reakcja anafilaktyczna na sam środek znieczulający podawany we wstrzyknięciu.

Epinefryna jest łączona ze środkami znieczulającymi podawanymi we wstrzyknięciu w celu zmniejszenia krwawienia podczas zabiegu i przedłużenia działania środka znieczulającego. Chociaż małe ilości epinefryny w środkach znieczulenia miejscowego zwykle nie powodują żadnej reakcji, zgłaszano rzadkie reakcje idiosynkratyczne, które mogą obejmować uderzenia w klatkę piersiową i światłowstręt, których doświadczył nasz pacjent. Co ciekawe, epinefryna podana w obecności beta-blokera może wywołać nieopartą aktywność alfa-agonistyczną, prowadzącą do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego. Zaleca się również, aby nie podawać epinefryny z inhibitorami monoaminooksydazy (MAOI) lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (tab. 1). Może to powodować nasilenie działań farmakologicznych, w tym kołatania serca, tachykardii, pocenia się, nudności, wymiotów, trudności w oddychaniu, bladości, zawrotów głowy, osłabienia, drżenia, bólu głowy i niepokoju. Trwa jednak dyskusja, czy ilość epinefryny stosowana w niewielkich zabiegach dermatologicznych może wywołać u tych pacjentów istotne klinicznie skutki.

Reakcje na „kokainowe” środki znieczulenia miejscowego, jeśli są ograniczone do miejsca wstrzyknięcia, są spowodowane reakcjami nadwrażliwości typu 4.4 Objawy mogą obejmować zlokalizowane lub rozległe plamy, grudki, pęcherzyki i blaszki świądowe oraz rumieniowe. Cięższe reakcje anafilaktyczne wywołane przez immunoglobulinę E (IgE) stanowią mniej niż jeden procent alergii na środki znieczulenia miejscowego. Pacjenci mogą być narażeni na kontakt z alergenem wiele razy bez żadnej reakcji, ale po wystąpieniu uczulenia oczekuje się podobnej reakcji za każdym razem, gdy antygen jest prezentowany. Anafilaksja jest związana ze spadkiem ciśnienia krwi spowodowanym zwiększoną przepuszczalnością łożyska kapilarnego. Klinicznie, powoduje to szybkie bicie serca, pokrzywkę, świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy, światłowstręt, omdlenia, nudności, a czasami śmierć.

Staranne rozważenie historii choroby i przegląd dostępnej dokumentacji medycznej są krytycznymi krokami w ocenie pacjentów. W przypadku stwierdzenia, że reakcja jest wynikiem działania epinefryny, można zastosować znieczulenie „caine” bez epinefryny. Jeśli jednak istnieje jakiekolwiek prawdopodobieństwo wystąpienia w przeszłości reakcji anafilaktycznej na środek znieczulający „caine”, istnieje możliwość wystąpienia istotnego, a nawet zagrażającego życiu zdarzenia przy ponownym wprowadzeniu środka znieczulenia miejscowego. Większość reakcji IgE typu 1 jest wywoływana przez anestetyki estrowe, podczas gdy anestetyki amidowe tylko bardzo rzadko wywołują takie reakcje (Tabela 2). Podczas gdy krzyżowa reaktywność alergiczna występuje pomiędzy różnymi anestetykami estrowymi i w obrębie klasy amidów, nie ma krzyżowej reaktywności pomiędzy anestetykami estrowymi i amidowymi. Podsumowując, jeśli tożsamość szkodliwego środka znieczulającego (zwykle estru) można określić z całą pewnością u pacjenta z prawdziwą reakcją alergiczną IgE-mediowaną, można zastosować amid w roztworze wolnym od konserwantów. Jednak w zdecydowanej większości przypadków w warunkach ambulatoryjnych niemożliwe jest dokładne określenie, jaki środek znieczulający został zastosowany przed wystąpieniem reakcji alergicznej. W takim przypadku sugeruje się skierowanie pacjenta do alergologa w celu wykonania badań.

Wykonanie próby drapania, a następnie prowokacji podskórnej z rosnącym stężeniem podejrzanego alergenu jest ostateczną metodą określenia, czy u pacjenta może wystąpić anafilaksja przy przyszłym narażeniu na środki znieczulające typu „caine”. W czasie przeprowadzania testu stosuje się również kontrolę histaminową i solną. Jeżeli wynik testu drapania jest pozytywny dla próbki środka znieczulenia miejscowego, nie ma potrzeby wykonywania dalszych testów, a pacjentom tym nie należy podawać tej konkretnej klasy wstrzykiwanego środka znieczulającego „kokainowego”. Jeżeli wynik testu drapania jest ujemny, można wykonać próbę podskórną ze wzrastającym stężeniem środka znieczulenia miejscowego, testując od najbardziej rozcieńczonego do leku o pełnej mocy. Nie należy oczekiwać testów fałszywie ujemnych, ponieważ imituje to wstrzyknięcie środka znieczulenia miejscowego. Jednak w śródskórnych testach skórnych często odnotowywano wyniki fałszywie dodatnie.

Ostatnio zaproponowano kompleksowe, algorytmiczne podejście do oceny nadwrażliwości na środki znieczulenia miejscowego.18 Co ciekawe, alergolodzy czasami decydują się nie wykonywać tych testów, gdy dowody na anafilaksję są silne, ponieważ anafilaksja może być wynikiem stosowania materiałów testowych. Co więcej, niektórzy pacjenci mogą nie poddawać się testom alergicznym z powodu dodatkowych kosztów. Jednakże, koszt tych testów w gabinecie alergologa jest uzasadniony, gdy korzyści z testów są realizowane. Dopuszczalne opłaty Medicare (MAC) w regionie autorów obejmują następujące elementy: 1) konsultację nowego pacjenta (122,06 $, CPT 99243); 2) testy zdrapkowe z kontrolą dodatnią i ujemną (5,77 $/zdrapka x 3 = 17,31 $, CPT 95004); oraz 3) prowokację podskórną (12,62 $/rozcieńczenie lub pełna moc x 5 = 63,10 $, CPT 95015). Dlatego całkowity koszt tej oceny wyniósłby 202,47 $.

Uznając, że zawsze istnieje ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznej podczas procedury testowania alergii, istnieje kilka ważnych powodów, dla których dermatolog może zdecydować się na skierowanie pacjentów na testowanie alergii „caine”. Po pierwsze, pacjenci, u których potwierdzono reakcje anafilaktyczne na środki znieczulenia miejscowego, powinni zostać zidentyfikowani i nosić bransoletkę, aby w nagłych przypadkach powiadomić o tym fakcie personel medyczny. Może to zapobiec sytuacji, w której pacjent ze znacznym wywiadem w kierunku anafilaksji „kokainowej” otrzyma ten lek w przypadku zaburzeń rytmu serca lub jako środek znieczulenia miejscowego. Podobnie pacjenci, którzy zostali błędnie oznaczeni jako uczuleni na środki znieczulające „caine”, powinni zostać zidentyfikowani, aby mogli bezzwłocznie otrzymać potrzebne im leki „caine”. Po drugie, pacjenci mogą kiedyś potrzebować znieczulenia stomatologicznego lub innych, bardziej rozległych zabiegów chirurgicznych, które wymagają blokady znieczulenia regionalnego. Jak wspomniano powyżej, DPH jest przeciwwskazany w tym przypadku. Wreszcie, koszt tych badań jest rozsądny, a większość planów ubezpieczeniowych pokrywa te koszty.

Niezależnie od tego, czy skierowanie do alergologa zostanie wystawione, czy nie, operacja w trybie jednodniowym jest możliwa, jeżeli wybrany zostanie alternatywny środek znieczulenia miejscowego, który nie wchodzi w reakcję krzyżową z czynnikami „kokainowymi” (tab. 3). Alkohol benzylowy był z pewnym powodzeniem stosowany jako środek miejscowo znieczulający, a jego wstrzyknięcia okazały się mniej bolesne niż buforowanej lidokainy. Jego przydatność jest jednak ograniczona z powodu szybkiego wchłaniania. Problem ten można zmniejszyć, gdy epinefryna zostanie połączona z alkoholem benzylowym. Takie podejście ma dwie główne wady. Po pierwsze, czas trwania znieczulenia w przypadku połączenia alkoholu benzylowego z epinefryną jest nadal krótszy niż w przypadku lidokainy. Po drugie, podejście to nie jest możliwe do zastosowania u pacjentów, u których epinefryna jest przeciwwskazana lub u pacjentów, u których epinefryna mogła odegrać rolę w poprzednich reakcjach. Co zaskakujące, wykazano, że zwykła sól fizjologiczna również zapewnia odpowiednie znieczulenie miejscowe na małych obszarach skóry. Stwierdzono, że jest ona mniej bolesna po wstrzyknięciu niż lidokaina i zapewnia odpowiednie znieczulenie podczas zakładania cewników dożylnych. Wobec braku jasnego mechanizmu działania, który korelowałby z tym efektem, jesteśmy sceptyczni, że takie podejście przyniosłoby jednolite wyniki.

Roztwór 1%DPH jest naszą preferowaną alternatywą. Jest on stosowany od 1939 r. w znieczuleniu stomatologicznym, chirurgii oraz na oddziale ratunkowym u pacjentów uczulonych na środki znieczulenia miejscowego. DPH jest idealnym wyborem, ponieważ zapewnia odpowiednie znieczulenie i nie wykazuje alergicznej reaktywności krzyżowej z anestetykami „kokainowymi”. Miejscowe wstrzyknięcie 1% DPH zapewnia odpowiednie znieczulenie u 80 procent osób w ciągu pięciu minut. Czas trwania znieczulenia wynosi od 15 minut do trzech godzin, co jest wystarczające dla większości typowych zabiegów dermatologicznych. DPH jest również niedrogi. Średni koszt hurtowy (AWP) 5% DPH wynosi około 24 centy/cm3. Dla porównania, lidokaina do wstrzykiwań kosztuje 15 centów/cm3. Aby przygotować 1% roztwór DPH (10mg/cc), z fiolki o pojemności 50 cm3 należy usunąć 10 cm3 zwykłej soli fizjologicznej i wyrzucić ją. Następnie do pozostałej soli fizjologicznej wstrzykuje się 10 cm3 5% DPH.

Gdy 1% DPH jest stosowany jako środek znieczulający miejscowo, mogą wystąpić działania niepożądane. Sedacja jest zależna od dawki, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, gdy wstrzykuje się więcej niż 25 mg (2,5 cm3 1% DPH). U młodszych dzieci całkowita dawka powinna być dostosowana do masy ciała. Są to objętości, które zapewniają skuteczne znieczulenie do większości małych zabiegów dermatologicznych. Działanie usypiające DPH jest nasilone u pacjentów przyjmujących leki uspokajające. Zgłaszano, że DPH powoduje większy ból związany z iniekcją niż lidokaina, gdy jest podawana do znieczulenia miejscowego. Co ciekawe, nie wydaje się, aby buforowanie zmniejszało ból związany z miejscowymi wstrzyknięciami DPH. Rzadko występuje tworzenie się pęcherzyków, rumień, przeczulica z odbicia i podrażnienie tkanek. Zgłaszano przypadki złuszczania się skóry po zastosowaniu 5% difenhydraminy, ale nie zgłaszano tego w przypadku stosowania 1% difenhydraminy. DPH jest przeciwwskazana u pacjentów z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry na miejscowo stosowaną DPH w wywiadzie lub z wcześniejszymi reakcjami alergicznymi na doustną lub domięśniową DPH. Ponadto nie zalecamy stosowania DPH do blokad cyfrowych, które wiązały się z przedłużającym się znieczuleniem nasiękowym i parestezją. Względne przeciwwskazania do stosowania DPH obejmują ciążę, karmienie piersią, astmę, jaskrę z wąskim kątem przesączania, chorobę wrzodową, łagodny przerost gruczołu krokowego i obturacyjną chorobę jelit.

Wnioski
Roztwór 1% DPH jest bezpieczną, skuteczną i niedrogą alternatywą dla „kokainowych” środków znieczulenia miejscowego. Pozwala to na przeprowadzenie zabiegu w tym samym dniu u pacjentów z potwierdzonymi reakcjami na środki znieczulające „caine” w wywiadzie oraz u pacjentów z wątpliwym wywiadem, u których nie wykonano ostatecznych testów alergicznych. Dermatolodzy powinni doradzać pacjentom korzyści płynące ze skierowania ich do alergologa w celu przeprowadzenia ostatecznych testów.

1. Green SM, Rothrock SG, Gorchynski J. Validation of diphenhydramine as a dermal local anesthetic. Ann Emerg Med. 1994;23(6):1284-1289.
2. Bartfield JM, Jandreau SW, Raccio-Robak N. Randomized trial of diphenhydramine versus benzyl alcohol with epinephrine as an alternative to lidocaine local anesthesia. Ann Emerg Med. 1998;32(6):650-654.
3. Hruza G. Anestezjologia. In: Bolognia JL, red. Dermatology. New York: Mosby; 2003:2235-2236.
4. Adriani J, Zepernick R. Reakcje alergiczne na środki znieczulenia miejscowego. South Med J. 1981;74(6):694-699,703.
5. Fenwick MJ, Muwanga CL. Anaphylaxis and monoamine oxidase inhibitors-the use of adrenaline. J Accid Emerg Med. 2000;17(2):143-144.
6. Huether MJ, Brodland DG. Local anesthetics. In: Wolverton SE, ed. Comprehensive Dermatology. New York: WB Saunders; 2001:736-766.
7. Dance D, Basti S, Koch DD. Use of preservative-free lidocaine for cataract surgery in a patient allergic to „caines”. J Cataract Refract Surg. 2005;31(4):848-850.
8. Winton GB. Anesthesia for dermatologic surgery. J Dermatol Surg Oncol. 1988;14(1):41–54.
9. Schatz M, Fung DL. Anaphylactic and anaphylactoid reactions due to anesthetic agents. Clin Rev Allergy. 1986;4(2):215–227.
10. Austin KF. Disorders of the immune system, connective tissue, and joints. In: Kasper DL, Baunwald E, Hauser S, Longo D, Jameson JL, Fauci AS, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th ed. New York: McGraw- Hill; 2004:1949-1953.
11. Glinert RJ, Zachary CB. Local anesthetic allergy. Its recognition and avoidance. J Dermatol Surg Oncol. 1991;17(6):491–496.
12. Koay J, Orengo I. Zastosowanie środków znieczulenia miejscowego w chirurgii dermatologicznej. Dermatol Surg. 2002;28(2):143-148.
13. Incaudo G, Schatz M, Patterson R, Rosenberg M, Yamamoto F, Hamburger RN. Administration of local anesthetics to patients with a history of prior adverse reaction. J Allergy Clin Immunol. 1978;61(5):339-345.
14. deShazo RD, Nelson HS. An approach to the patient with a history of local anesthetic hypersensitivity: experience with 90 patients. J Allergy Clin Immunol. 1979;63(6):387–394.
15. Chandler MJ, Grammer LC, Patterson R. Provocative challenge with local anesthetics in patients with a prior history of reaction. J Allergy Clin Immunol. 1987;79(6): 883-886.
16. Swanson JG. Assessment of allergy to local anesthetic. Ann Emerg Med. 1983;12(5):316–318.
17. Giovannitti JA. Evaluation of local anesthetic hypersensitivity reactions. Clin Prev Dent. 1982;3:20–22.
18. Boren E, Teuber SS, Naguwa SM, Gershwin ME. A critical review of local anesthetic sensitivity. Clin Rev Allergy Immunol. 2007;32(1):119–128.
19. Thyssen JP, Menne T, Elberling J, Plaschke P, Johansen JD. Hypersensitivity to local anaesthetics-update and proposal of evaluation algorithm. Contact Dermatitis. 2008;59(2):69–78.
20. Bartfield JM, May-Wheeling HE, Raccio-Robak N, Lai SY. Benzyl alcohol with epinephrine as an alternative to lidocaine with epinephrine. J Emerg Med. 2001;21(4):375–379.
21. Wilson L, Martin S. Benzyl alcohol as an alternative local anesthetic. Ann Emerg Med. 1999;33(5):495–499.
22. Wightman MA, Vaughan RW. Comparison of compounds used for intradermal anesthesia. Anesthesiology. 1976;45(6):687–689.
23. Windle PE, Kwan ML, Warwick H, Sibayan A, Espiritu C, Vergara J. Comparison of bacteriostatic normal saline and lidocaine used as intradermal anesthesia for the placement of intravenous lines. J Perianesth Nurs. 2006;21(4):251–258.
24. Uckan S, Guler N, Sumer M, Ungor M. Local anesthetic efficacy for oral surgery: comparison of diphenhydramine and prilocaine. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1998;86(1):26–30.
25. Gallo WJ, Ellis E 3rd. Efficacy of diphenhydramine hydrochloride for local anesthesia before oral surgery. J Am Dent Assoc. 1987;115(2):263-266.
26. Dire DJ, Hogan DE. Double-blinded comparison of diphenhydramine versus lidocaine as a local anesthetic. Ann Emerg Med. 1993;22(9):1419–1422.
27. Ernst AA, Marvez-Valls E, Mall G, et al. 1% lidocaine versus 0.5% diphenhydramine for local anesthesia in minor laceration repair. Ann Emerg Med. 1994;23(6):1328–1332.
28. Ernst AA, Anand P, Nick T, Wassmuth S. Lidocaine versus diphenhydramine for anesthesia in the repair of minor lacerations. J Trauma. 1993;34(3):354–357.
29. Howard K, Conrad T, Heiser J, Manzi JA. Diphenhydramine hydrochloride as a local anesthetic. A case report. J Am Podiatry Assoc. 1984;74(5):240-242.
30. Singer AJ, Hollander JE. Infiltration pain and local anesthetic effects of buffered vs plain 1% diphenhydramine. Acad Emerg Med. 1995;2(10):884–888.
31. Nuttall GA, Barnett MR, Smith RL 2nd. Establishing intravenous access: a study of local anesthetic efficacy. Anesth Analg. 1993;77(5):950–953.