Introduction

Informacja wizualna przekazywana przez pierwotną korę wzrokową (V1) jest niezbędna do świadomego widzenia (1, 2). Kiedy V1 jest uszkodzony, pola widzenia naprzeciwko uszkodzonego V1 są upośledzone, stan znany jako ślepota korowa (3-5). Pacjenci ze ślepotą korową mają jednak nieświadome funkcje wzrokowe zwane ślepowidzeniem (6, 7), prawdopodobnie dzięki informacjom wzrokowym uzyskiwanym z górnej części ciała modzelowatego (superior colliculus – SC), które z kolei rzutują się do ciała migdałowatego (8-10) i wyższej kory wzrokowej (11-14). Świeża ślepota korowa niekiedy ulega spontanicznemu nawrotowi (15), a powrót do zdrowia ułatwia wczesna rehabilitacja (16, 17). Możliwe, że przemijające uszkodzenie obszarów korowych otaczających zawał może się samoistnie odnowić lub plastyczność neuronalna w pozostałych obszarach korowych może częściowo kompensować zaburzone funkcje wzrokowe (18-20). Innym mechanizmem powrotu do zdrowia jest przekształcenie ślepowidzenia w świadome widzenie poprzez synchronizację neuronalną pomiędzy grupą neuronów zaangażowanych w ślepowidzenie, a inną grupą neuronów zaangażowanych w świadome widzenie (21, 22). Jeśli tak, odzyskanie ślepowidzenia może być możliwe nawet u pacjenta ze starym zawałem, tak długo, jak niektóre utajone ścieżki neuronalne pomiędzy neuronami zaangażowanymi w ślepowidzenie i tymi zaangażowanymi w świadome widzenie pozostają.

Badaliśmy pacjenta z korową ślepotą spowodowaną starym zawałem mózgu. Wielokrotna prezentacja alarmujących bodźców wizualnych, takich jak zbliżające się dyski (23, 24), indukowała behawioralną krótkotrwałą poprawę (STI) detekcji bodźców wizualnych w upośledzonym prawym polu widzenia. Po wielokrotnym indukowaniu behawioralnej STI obserwowano behawioralną długoterminową poprawę (LTI) detekcji bodźców wzrokowych, utrzymującą się przez ponad kilka dni. Po wywołaniu behawioralnej LTI pacjentka wykazywała częściową poprawę zdolności do czytania liter prezentowanych w upośledzonym prawym polu widzenia. Chociaż ślepota korowa w omawianym przypadku była spowodowana starym zawałem mózgu, nieoczekiwanie po raz pierwszy zaobserwowaliśmy szybki proces powrotu do zdrowia po ślepocie korowej w postaci behawioralnego STI i LTI detekcji bodźców wzrokowych.

Metody

Pacjent

Badaliśmy 87-letniego mężczyznę, który cierpiał na cukrzycę, a zawał lewego płata potylicznego wystąpił u niego 5 lat temu (ryc. 1). Został przyjęty do Kashiwazaki General Hospital and Medical Center w celu kontroli glikemii za pomocą podskórnych wstrzyknięć insuliny. Rozpoznano u niego również łagodną demencję na podstawie Mini Mental State Examination. Mógł czytać japońskie litery Hiragana z 24 punktami (około 7 × 7 mm) wyświetlane w odległości 600 mm od niego.

Ocena funkcji wzrokowej

Badacz stanął przed pacjentem bezpośrednio w odległości 600 mm. Komputer typu tablet (Surface Pro 6, Microsoft) był trzymany bezpośrednio po lewej lub prawej stronie twarzy badającego (Ryc. 2). Pacjentowi prezentowano różne filmy stworzone przy użyciu programu PowerPoint. Bodźce wizualne pojawiały się na 0,5 s w okrągłym obszarze o średnicy 188 mm (czarne koło na rycinie 2), którego środek był oddalony o około 200 mm (18,4° kąta widzenia) od punktu fiksacji między obojgiem oczu badającego (czerwony punkt na rycinie 2). Kiedy badacz oceniał, że pacjent patrzy na punkt fiksacji, klikał na małą mysz bezprzewodową (M-CC2BRSWH, Elecom, Osaka, Japonia). Kliknięcie uruchamiało animację pliku Power Point i na 0,5 s pojawiały się różne bodźce wzrokowe. W momencie pojawienia się bodźców wzrokowych pacjent miał głosowo informować o ich pojawieniu się lub podawać konkretną właściwość bodźca. Mysz była trzymana w pozycji niewidocznej dla pacjenta, a jej działanie nie wydawało prawie żadnych dźwięków. W związku z tym badający mógł ocenić, że pacjent widział bodźce wzrokowe, jeśli zgłoszenie głosowe nastąpiło natychmiast po kliknięciu myszki. Podczas badania kontrolnego lewego pola widzenia, bodziec wzrokowy był pokazywany w pozycji symetrycznej.

Bodźce wzrokowe

Do badań wykorzystano następujące bodźce wzrokowe. Statyczne dyski: pięć czarnych dysków pokazywano przez 0,5 s (Supplementary Video 1); 400% looming/moving disc: czarny dysk o średnicy 47 mm ze skomplikowanymi ruchami, powiększający się do 188 mm średnicy przez 0,5 s (Supplementary Video 2); 400% looming disc: czarny dysk o średnicy 47 mm bez ruchu, powiększający się do 188 mm średnicy przez 0.5 s (Supplementary Video 3); 150% looming disc: czarna tarcza o średnicy 125 mm bez ruchu, powiększająca się do średnicy 188 mm przez 0,5 s (Supplementary Video 4); wolno pojawiająca się tarcza: tarcza o średnicy 188 mm zmieniająca kolor z białego na czarny przez 0.5 s (Supplementary Video 5); nagle pojawiający się dysk: czarny dysk o średnicy 188 mm pojawiający się nagle i zmieniający kolor z czarnego na biały przez 0,5 s (Supplementary Video 6); ruchome siatki: pionowe pasy o szerokości 20 mm w odstępach 40 mm wyświetlane w okrągłym oknie o średnicy 188 mm i przesuwane w prawo lub w lewo o 40 mm przez 0,5 s (Supplementary Video 7).5 s (Supplementary Video 7); losowe litery: jedna z 46 japońskich liter Hiragana była losowo wybierana i pokazywana z rozmiarem 500 punktów przez 0,5 s (Supplementary Video 8).

Analizy statystyczne

Statystyczną istotność oceniano za pomocą testu χ2 Pearsona, używając Easy R, darmowego oprogramowania do analizy statystycznej (25). Korekcja dla wielokrotnych porównań nie została przeprowadzona, ponieważ oryginalne wartości P (1,1 × 10-5 ~ 3,6 × 10-9) były wystarczająco małe.

Wyniki

Efektywne bodźce wzrokowe dla upośledzonego prawego pola widzenia

Aby potwierdzić zakres ślepoty korowej, pokazano różne statyczne bodźce wzrokowe (np. statyczne dyski, Supplementary Video 1). Pacjent nie mógł zgłosić prezentacji bodźców w upośledzonym prawym polu widzenia, chociaż te same bodźce wzrokowe prezentowane w kontrolnym lewym polu widzenia były zauważane bezbłędnie. Następnie prezentowaliśmy różne dynamiczne i alarmujące bodźce w upośledzonym prawym polu widzenia. Bodźce zbliżające się mogą być alarmujące dla człowieka, ponieważ sugerują obecność szybko poruszających się obiektów, które mogą zderzyć się z twarzą. Stwierdziliśmy, że pacjent mógł czasami zauważyć prezentację powiększającego się/ruchliwego dysku o 400% (Supplementary Video 2). Zgłosił on, że w upośledzonym prawym polu widzenia pojawiło się coś w rodzaju czarnego cienia, jak opisano wcześniej (26).

Ilościowe oszacowanie wykrywania bodźców

Stwierdziliśmy, że pacjent zaczął zauważać prezentację statycznych dysków w niektórych próbach. Użyliśmy 400% obracającego się dysku (Supplementary Video 3) i 150% obracającego się dysku (Supplementary Video 4) i policzyliśmy liczbę prób z udaną detekcją dla 10 prób. Jako bodziec kontrolny zastosowano wolno pojawiający się dysk (Supplementary Video 5), ponieważ ten bodziec był stosunkowo niewykrywalny. Te bodźce wizualne były prezentowane w prawym i lewym polu widzenia osób z upośledzeniem 10 razy dziennie przez 3 dni (Rysunek 3A, Tabela 1). Wyniki uzyskane w ciągu 3 dni wskazywały, że dysk o powiększeniu 400% i dysk o powiększeniu 150% były znacząco lepiej zauważane w porównaniu z wolno pojawiającym się dyskiem (P < 1,1 × 10-5 i P < 7,4×10-7, odpowiednio). W kontrolnym lewym polu widzenia te trzy bodźce zostały wykryte we wszystkich 30 próbach.

Behawioralna STI detekcji bodźców wzrokowych

Podczas badania pacjenta, wolno pojawiający się dysk, który początkowo był ledwo zauważany, zaczął być zauważany częściej. Dlatego wolno pojawiający się krążek prezentowano w upośledzonym prawym polu widzenia przez 10 prób, po czym przez kolejne 10 prób kontrolnych prezentowano nagle pojawiający się krążek (Supplementary Video 6). Sesja ta była powtarzana 3 razy (S1-S3) dziennie przez 3 kolejne dni (Rysunek 3B, Tabela 1). Prawdopodobieństwo wykrycia wolno pojawiającego się dysku było wyraźnie wyższe w drugiej i trzeciej sesji niż w sesji pierwszej. Prawdopodobieństwo wykrycia w ciągu 3 dni było znacznie wyższe zarówno w drugiej, jak i trzeciej sesji, niż w pierwszej sesji (P < 1,1 × 10-6 i P < 2,0 × 10-7, odpowiednio). Prawdopodobieństwo wykrycia nagle pojawiającego się dysku pozostawało wysokie przez 3 dni. Wyniki te wskazują, że prawdopodobieństwo wykrycia wolno pojawiającego się dysku wykazywało behawioralne STI w ciągu kilku minut między pierwszą a drugą sesją. Do następnego dnia STI w większości zniknęło. Jednak prawdopodobieństwo wykrycia wolno pojawiającego się dysku w pierwszej sesji nieznacznie wzrosło w ciągu 3 dni, co sugeruje, że w pewnych okolicznościach można wywołać behawioralne LTI prawdopodobieństwa wykrycia. W kontrolnym lewym polu widzenia oba bodźce wizualne były zauważane bez żadnych niepowodzeń przez 3 dni.

Zachowawcze LTI detekcji bodźców wizualnych

Trzy dni po eksperymencie behawioralnym STI, wolno pojawiający się dysk był prezentowany w upośledzonym prawym polu widzenia przez 10 prób, aby rozpocząć badania nad indukcją behawioralnego LTI. Nieoczekiwanie bodziec został zauważony w 8 z 10 prób w pierwszej sesji oraz w 10 z 10 prób w drugiej i trzeciej sesji (rysunek 3C, tabela uzupełniająca 1). W pierwszych sesjach w ciągu kolejnych 4 dni, wolno pojawiający się dysk został zauważony w 34 próbach, a nie został zauważony w 6 próbach. To prawdopodobieństwo wykrycia było istotnie wyższe niż w przypadku wyników przedstawionych na rycinie 3A (wykryty w 7 próbach, a nie w 23 próbach, P < 5,9 × 10-8). Wyniki te wskazują, że behawioralne LTI detekcji bodźców wzrokowych zostało wywołane w upośledzonym prawym polu widzenia pacjenta.

Postrzeganie wzrokowe po behawioralnym LTI

Oszacowaliśmy zakres percepcji wzrokowej po behawioralnym LTI. Prezentowaliśmy ruchome siatki w upośledzonym prawym polu widzenia i losowo przesuwaliśmy je w prawo lub w lewo (Supplementary Video 7). Pacjent prawidłowo podał kierunek ruchu we wszystkich 50 próbach (Rysunek 3D, Tabela 1). Ten sam eksperyment został przeprowadzony w kontrolnym lewym polu wzrokowym i pacjent ponownie podał prawidłowy kierunek ruchu we wszystkich 50 próbach.

Następnie zaprezentowaliśmy losowo wybraną japońską literę Hiragana w upośledzonym prawym polu wzrokowym przez 0,5 s (Supplementary Video 8) i poprosiliśmy pacjenta o przeczytanie litery. Spośród 50 prób, pacjent odczytał prawidłowo w 21 próbach, nieprawidłowo w 11 próbach, a niepowodzenie detekcji zaobserwowano w 18 próbach (Rysunek 3D, Tabela 1). Jeśli chodzi o próby z udaną detekcją, odsetek poprawnych odpowiedzi (65,6%) był znacząco wyższy niż w przypadku losowego wyboru (2,2%, P < 5,7 × 10-7). Gdy litery były prezentowane w kontrolnym lewym polu widzenia, prawidłowo czytał w 32 próbach, nieprawidłowo w 18 próbach, nie zaobserwowano niepowodzenia w wykrywaniu. Wskaźnik poprawnych odpowiedzi (64,0%) był porównywalny z wartością 65,6% w upośledzonym prawym polu wzrokowym. Ten sam eksperyment powtórzono następnego dnia. Wskaźnik poprawnych odpowiedzi (69,2%) w upośledzonym prawym polu wzrokowym był istotnie wyższy niż w przypadku wyboru losowego (P < 3,6 × 10-9) i ponownie porównywalny z wartością w kontrolnym lewym polu wzrokowym (64,0%). Ten pacjent nie mógł zgłosić prezentacji statycznych bodźców wzrokowych (np, statycznych dysków, Supplementary Video 1) w upośledzonym prawym polu wzrokowym przed behawioralną STI i LTI detekcji bodźców wzrokowych, a zatem jest bardzo mało prawdopodobne, że mógł czytać litery prezentowane w upośledzonym prawym polu wzrokowym przed behawioralną STI i LTI.

Dyskusja

Alarmujące bodźce wzrokowe, takie jak zbliżające się lub nagle pojawiające się czarne cienie, sugerują zbliżanie się potencjalnego drapieżnika i dlatego są preferencyjnie wykrywane w celu wywołania zachowań ucieczkowych, nawet u prymitywnych zwierząt z nierozwiniętą korą wzrokową (27, 28). U naczelnych, w tym u ludzi, bodźce zbliżające się są również silnie rozpoznawane (23, 24), prawdopodobnie dlatego, że sugerują one obecność szybko poruszających się obiektów, które mogą zderzyć się z twarzą. Bodźce te mogą być odbierane za pośrednictwem informacji wzrokowej przekazywanej przez SC i migdałek (8-10, 27) lub bezpośrednich aferentów wzgórzowych do wyższych kor wzrokowych (29, 30), ponieważ alarmujące bodźce wzrokowe lub wyraźne i dynamiczne bodźce wzrokowe prezentowane w upośledzonym prawym polu widzenia były czasami zauważane przez pacjenta, o czym donoszono wcześniej (26). Prezentowany przypadek charakteryzuje się serią behawioralnych STI indukowanych w ciągu kilku minut, a następnie behawioralnych LTI utrzymujących się dłużej niż kilka dni, w zdolności wykrywania bodźców wzrokowych. Przebieg czasowy zmian funkcjonalnych sugeruje, że są one wytwarzane przez pewne plastyczności neuronalne o podobnym przebiegu czasowym, takie jak synaptyczne krótkotrwałe potencjowanie (STP) i następujące po nim synaptyczne długotrwałe potencjowanie (LTP) obwodów neuronalnych (31, 32). Mimo że w wielu badaniach wykazano pozytywne efekty rehabilitacji w przypadku ślepoty korowej (3-5), trening jest kosztowny i długotrwały. Co więcej, u niektórych pacjentów może być nieskuteczny. Dlatego potrzebny jest prosty i łatwy do wykonania test przesiewowy, który pozwoli określić prawdopodobieństwo wyleczenia ze ślepoty korowej. Nasz eksperyment behawioralny STI, który może być wykonany w ciągu 10 minut, może służyć jako kliniczny test przesiewowy do przewidywania powrotu do zdrowia po ślepocie korowej.

Doświadczenie percepcji liter pokazane na rycinie 3D silnie sugeruje, że funkcjonalny powrót do zdrowia jest ograniczony tylko do zdolności wykrywania bodźców wizualnych w upośledzonym polu widzenia. Po wykryciu, analiza bodźców wzrokowych była wykonywana z taką samą dokładnością, jak w przypadku, gdy bodziec był prezentowany w kontrolnym polu widzenia. Wyniki te dobrze tłumaczy założenie, że obwody neuronalne pomiędzy neuronami zaangażowanymi w widzenie na ślepo i tymi zaangażowanymi w świadome widzenie wykazują powtarzający się synaptyczny STP, po którym następuje synaptyczny LTP. Synaptyczny STP i LTP są indukowane, gdy neurony presynaptyczne i postsynaptyczne są aktywowane jednocześnie (33, 34). Prezentacja alarmujących bodźców wzrokowych aktywuje nie tylko neurony presynaptyczne zaangażowane w proces ślepowidzenia, ale również neurony postsynaptyczne zaangażowane w świadome widzenie poprzez zmiany poziomu pobudzenia, które są również wytwarzane przez alarmujące bodźce wzrokowe za pośrednictwem SC i amygdala (8-10, 27). Po ustanowieniu synaptycznego LTP, informacja wizualna uzyskana przez SC staje się dostępna dla neuronów świadomego widzenia, a ślepowidzenie może być w rezultacie szybko przekształcone w świadome widzenie.

Informacja wizualna uzyskana przez V1 jest przetwarzana przez dwa różne szlaki: strumień grzbietowy i brzuszny (35). Strumień grzbietowy analizuje głównie ruchy i informacje przestrzenne zawarte w bodźcach wzrokowych (ścieżka „gdzie”), podczas gdy strumień brzuszny jest ważny dla przetwarzania kształtu i tekstury bodźców wzrokowych (ścieżka „co”). Strumień brzuszny rozciąga się do kory skroniowej i zawiera grupę neuronów reagujących na określoną kategorię obiektów wzrokowych (36, 37). Informacja wzrokowa przekazywana przez SC rzutuje się na wyższe kory wzrokowe strumienia grzbietowego (11-14). Doskonała percepcja kierunku ruchomej kraty w upośledzonym prawym polu widzenia (Ryc. 3D) może być wyjaśniona jako funkcja tej projekcji. Wiadomo również, że SC rzutuje do jądra migdałowatego, a droga ta wydaje się przetwarzać afektywne informacje o kształcie, takie jak cienie drapieżników (11) lub wyraz twarzy (9, 11). Jednakże postrzeganie japońskich liter Hiragana w upośledzonym prawym polu widzenia (Ryc. 3D) jest mało prawdopodobne, aby można było przypisać funkcjom amygdali. Ostatnio u gryzoni zidentyfikowano obecność innych dróg wzrokowych z SC do kory postrdzeniowej (38) oraz z kory postrdzeniowej do kory ectorhinalnej i obszarów otaczających (39). Ponieważ kora ektorinalna jest zlokalizowana brzusznie w stosunku do kory słuchowej, prawdopodobnie odpowiada jednej z wyższych kor wzrokowych strumienia brzusznego u naczelnych (35). Rozsądna percepcja japońskich liter Hiragana w upośledzonym prawym polu widzenia (Rysunek 3D) może być wyjaśniona jako funkcja ludzkich analogów do tych ścieżek u myszy. Pozostaje pytanie, które jednostki obwodów neuronalnych wykazują plastyczność neuronalną odpowiedzialną za zmiany behawioralne. Możliwe, że wzmocnione obwody synaptyczne mogą być rozproszone w obrębie wyższych obszarów kory wzrokowej, które są zaangażowane zarówno w widzenie niewidzące, jak i świadome. Sugeruje się, że wizualne drogi dośrodkowe, które omijają V1 i bezpośrednio kierują się do wyższych kor wzrokowych, są wzmocnione u pacjentów z blindsight (40-43). Zmiany zależne od aktywności w tych szlakach są również prawdopodobnymi kandydatami do wyjaśnienia niniejszych wyników. Oczywiście, jednakże, obecne wyniki są dalece niewystarczające do wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw, a różne dyskusje w niniejszym opisie przypadku powinny być sprawdzone przez dalsze badania eksperymentalne na wielu przypadkach ślepoty korowej.

Data Availability Statement

Wszystkie zestawy danych dla tego badania są zawarte w artykule/Materiale uzupełniające.

Ethics Statement

Protokół tego badania został zatwierdzony przez lokalną komisję etyczną Kashiwazaki General Hospital and Medical Center (2019-05-21). Badanie przeprowadzono zgodnie z zaleceniami Lokalnego Komitetu Etycznego i Deklaracją Helsińską, z pisemną świadomą zgodą pacjenta na publikację tego opisu przypadku.

Author Contributions

KS głównie wykonywał eksperymenty. IW i MT pomagali w przeprowadzaniu eksperymentów. TF i SH pomagali w analizie danych. KS głównie napisał manuskrypt. All authors discussed the results and edited the manuscript.

Funding

This work was supported by Grant-in-Aid for Scientific Research (No. 16H01892) to KS.

Conflict of Interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Podziękowania

Dziękujemy pacjentowi za udział w tym badaniu.

Materiały uzupełniające

Materiały uzupełniające do tego artykułu można znaleźć online pod adresem: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00069/full#supplementary-material

.