((Véase el artículo principal Lewnard et al, en las páginas 1356-66.)
Las directrices para el uso de antibióticos se encuentran entre los enigmas de salud pública que más se juegan en la medicina moderna. Los antibióticos siguen siendo nuestra principal respuesta terapéutica a las enfermedades bacterianas potencialmente mortales, evitando millones de muertes cada año, y están surgiendo pruebas de los beneficios de la administración preventiva de antibióticos. Por ejemplo, el uso preventivo de azitromicina en niños sanos en regiones con una alta tasa de mortalidad infantil puede aumentar la supervivencia mucho más allá de la capacidad de la mayoría de otras intervenciones específicas . Por el contrario, hay pruebas convincentes de que el uso de antibióticos conduce a un aumento de la prevalencia de la resistencia a los antibióticos en la comunidad, a una proporción cada vez mayor de infecciones multirresistentes que ya no son tratables y, finalmente, a un embotamiento de nuestro arsenal antimicrobiano. El uso adecuado de los antibióticos es, por tanto, un compromiso entre las mejores prácticas médicas para mejorar los resultados de los pacientes y las implicaciones más amplias para la salud pública del uso de los antibióticos en la comunidad. Este equilibrio es especialmente difícil en los casos en los que un aumento sustancial del uso de antibióticos en la comunidad ofrece beneficios sanitarios algo marginales, como es el caso del tratamiento inmediato de la otitis media en comparación con una estrategia de prescripción «reactiva» desencadenada sólo por el empeoramiento de los síntomas . Para proponer una solución basada en la evidencia a este problema es necesario comprender y cuantificar los mecanismos que sustentan la transmisión de la carga bacteriana y las presiones de selección que rigen la introducción y el mantenimiento de las cepas no susceptibles.
Para dilucidar estos mecanismos, Lewnard et al, en este número de The Journal of Infectious Diseases, investigaron el efecto a nivel individual de la prescripción de antibióticos sobre la carga de neumococos no susceptibles a la penicilina . En un análisis secundario de un ensayo aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, los autores estudiaron los efectos de la administración inmediata frente a la reactiva del tratamiento con amoxicilina-clavulánico a los niños que acudían a la atención primaria por otitis media aguda, durante un periodo de seguimiento de 2 meses. Dado que la otitis media es el principal motivo de prescripción de antibióticos en niños en entornos de altos ingresos y contribuye sustancialmente al uso general de antibióticos , la comprensión tanto del impacto clínico como de la presión selectiva de la prescripción de antibióticos para la otitis media es una parte clave en la optimización de las estrategias de prescripción de antibióticos.
Este reanálisis muestra evidencias claras de que una estrategia de prescripción inmediata tras el diagnóstico confiere una ventaja de idoneidad a las cepas no susceptibles: el tratamiento basado en amoxicilina-clavulanato reduce sustancialmente la prevalencia del transporte de neumococos susceptibles a la penicilina pero no la de sus homólogos no susceptibles. El mayor efecto, una reducción del 88% en la portación de cepas susceptibles frente al brazo de placebo, se observó en la primera visita de seguimiento, que tuvo lugar una semana después de la inscripción y del final del curso del tratamiento. Además, 2 meses después de la inscripción, la prevalencia de portadores de neumococo susceptibles a la penicilina en el brazo de tratamiento había repuntado, pero a un nivel mucho más bajo que antes del tratamiento (52% frente a 30%) y a un nivel ligeramente inferior al del brazo de control (41% frente a 30%). Además, el estudio aporta pruebas de que esta ventaja de aptitud se confiere por dos mecanismos. En primer lugar, el tratamiento elimina preferentemente las cepas susceptibles residentes de la nasofaringe (7% frente al 61% de prevalencia de portadores inmediatamente después del tratamiento), observándose una menor prevalencia de portadores de cepas susceptibles a la penicilina siete semanas después de finalizar el tratamiento (35% frente al 64%). En segundo lugar, el tratamiento puede bloquear activamente la recolonización por parte de las cepas susceptibles (prevalencia del 2% frente al 9% al final del tratamiento en los participantes no colonizados en el momento de la inscripción), posiblemente incluso durante los días o las semanas posteriores a la finalización del curso (prevalencia del transporte del 2% frente al 12% una semana después de la finalización del tratamiento). Estos dos mecanismos dan lugar a un nicho vacante en el brazo de tratamiento, limpio de cepas susceptibles.
Se podría esperar que en los pacientes tratados, el nicho vacante fuera llenado, en parte, por neumococos no susceptibles a la penicilina, pero no hubo pruebas de ello. Si bien este hallazgo es en cierto modo tranquilizador, es importante tener en cuenta que el estudio sólo tenía capacidad para detectar aproximadamente una duplicación de la prevalencia del transporte de neumococos no susceptibles a la penicilina. A modo de comparación, un estudio observacional prospectivo realizado en Malawi detectó un aumento de alrededor del 20% en la prevalencia de neumococos no susceptibles a la cotrimoxazol en las semanas posteriores al tratamiento. Sin embargo, la administración masiva de azitromicina en un ensayo aleatorizado por conglomerados condujo a un aumento de casi 5 veces en el transporte de neumococos resistentes a la azitromicina, en comparación con los conglomerados de control , lo que insinúa una probable relación no lineal entre los efectos a nivel individual y a nivel de población de la resistencia a los antimicrobianos.
El reanálisis de Lewnard et al. destaca con elegancia la compleja dinámica entre el transporte y el tratamiento que subyace a la relación lineal aparentemente simple entre el uso de antibióticos y la resistencia a través de las bacterias comensales y las combinaciones de fármacos que se ha informado en toda Europa . La dinámica explícita del aumento del uso de antimicrobianos y el subsiguiente aumento de la resistencia no se conoce bien, pero es probable que se rija por una combinación altamente no lineal de factores, con la competencia entre cepas susceptibles y no susceptibles como mecanismo de equilibrio en su núcleo . Esta laguna en nuestros conocimientos implica que, hasta la fecha, sigue siendo imposible cuantificar adecuadamente el equilibrio entre los beneficios de una recomendación específica de uso de antibióticos y sus implicaciones para el aumento de la resistencia y las pérdidas sanitarias asociadas. En particular, la evaluación de los niveles de resistencia de la población puede ser complicada tanto por el efecto retardado de los cambios en las tasas de prescripción como por la incertidumbre asociada a la inferencia de los efectos a nivel de población a partir de las observaciones a nivel individual. Aunque todavía no hemos llegado a comprender del todo esta relación entre el uso de antibióticos y la resistencia, está claro que resultados como los del estudio de Lewnard et al serán esenciales para parametrizar empíricamente las presiones selectivas sobre la transmisión del neumococo. Es alentador que los modelos de transmisión de patógenos resistentes se hayan basado rutinariamente en la calibración de sus resultados mediante el uso de las 2 ventajas de aptitud reportadas por Lewnard et al , y, por lo tanto, este estudio ayudará a equipar mejor los futuros esfuerzos que tienen como objetivo cuantificar el impacto de la competencia en los niveles de resistencia observados.
En última instancia, debemos trabajar hacia una comprensión mecanicista de la transmisión de la resistencia si nuestro objetivo es informar la toma de decisiones de salud pública para las directrices de uso de antibióticos. Con un trabajo similar sobre otras bacterias y combinaciones de tratamiento, construiremos una comprensión integral de la adquisición y transmisión de la resistencia entre patógenos. Por último, prevemos que las pruebas reforzadas de las relaciones entre el uso de antibióticos y la resistencia procedentes de países de fuera de Europa, especialmente aquellos con mayores tasas de uso de antibióticos, guiarán y corroborarán nuestra comprensión mecanicista de la evolución de las cepas resistentes a los antibióticos.