Comentario
La importancia del reciente estudio de Glauser et al. del Grupo de Estudio de la Epilepsia de Ausencia Infantil (1) puede apreciarse mejor en su contexto histórico. El término «ausencia» para describir las convulsiones fue introducido por Poupart en 1705 y, posteriormente, fue seguido por los términos «petit mal» en 1838 y «pyknolepsy» en 1916 (2). Se atribuye a Adie (1924) la introducción de este último término en la literatura inglesa (3). La cuestión no era baladí, ya que la palabra derivada del griego denota algo que está «densamente empaquetado». De este modo, la definición de epilepsia picnótica va más allá del tipo de crisis discreta (ausencia) e implica directamente la frecuencia de los eventos. La descripción proporcionada por Adie (con la debida atribución a los autores anteriores) contiene los elementos de lo que se convertiría en el síndrome de la epilepsia de ausencia infantil (CAE). La semiología de los eventos se describe como «una inhibición de los procesos psíquicos superiores que dura de 5 a 10 segundos…. El niño está sentado o de pie, con los miembros relajados, con la mirada perdida, los globos oculares pueden girar hacia arriba, los párpados pueden parpadear, pero no hay movimientos convulsivos y la conciencia nunca se pierde del todo. Tras el ataque, el niño se recupera enseguida y continúa con su juego o tarea interrumpida como si no hubiera pasado nada»(3) Las características clave descritas incluyen: edad de presentación entre 4 y 10 años, frecuencia de 6 a 100 convulsiones al día, refractario a los tratamientos disponibles en ese momento y resolución completa con cognición normal en el entorno de un niño previamente normal. El siguiente avance importante se produjo en 1935 con el trabajo pionero de Gibbs et al., quienes informaron de que la semiología de la picnolepsia se correlacionaba con un patrón de ondas de pico generalizado de 3 Hz en el electroencefalograma recientemente desarrollado (4). De este modo, se definió la constelación de características de la EAC, que incluía la semiología, la frecuencia de las crisis, la edad de inicio, el pronóstico y el correlato en el EEG.
A pesar de la naturaleza benigna percibida del síndrome, la necesidad de proporcionar a los niños un alivio sintomático durante la fase activa de su epilepsia y la realidad de que no todos los niños dejaban de tener crisis de forma espontánea llevaron al uso de los fármacos antiepilépticos (FAE) disponibles. El floreciente campo de la química médica identificó una serie de compuestos heterocíclicos con propiedades antiepilépticas, entre ellos dos, el fenobarbital y la trimetadiona, que tenían cierta eficacia contra las crisis de ausencia. La búsqueda de agentes más eficaces con perfiles de efectos adversos más tolerables condujo a la síntesis de la metilfenil succinimida en 1951(5), seguida de la etosuximida (ESM; comunicada inicialmente por su número de laboratorio, PM 671) en 1958 por Zimmerman y Burgemeister (6). En ese informe inicial de la ESM, se observaron 109 niños con petit mal, la mayoría de los cuales habían fracasado con los medicamentos anteriores. Esto recuerda a la mayoría de los ensayos actuales con FAE, en los que se inscriben pacientes refractarios a los FAE existentes. El diseño del estudio fue retrospectivo, no aleatorio ni ciego. Los autores intentaron obtener un EEG de diagnóstico, pero no pudieron hacerlo en todos los casos, y utilizaron la frecuencia de las convulsiones (presumiblemente comunicada por la familia) como referencia para comparar la eficacia. Se informó de que el 42% de la población estaba libre de convulsiones durante una duración media del tratamiento de 44 semanas (rango, 12-96 semanas). Otro 24% logró una reducción del 80-99% de las crisis. La población del estudio se dividió en los que tenían petit mal puro (piscopatía); petit mal mixto, que incluía movimientos motores menores; y petit mal combinado con otros tipos de convulsiones, específicamente gran mal. Se informó de que el 61% del grupo de la picnolepsia tenía un control completo, mientras que los que tenían petit mal mixto y/o convulsiones psicomotoras tenían tasas de control completo en el rango del 21-40%. Resulta interesante que la combinación de crisis puras de pequeño mal y gran mal tuviera una tasa de ausencia de crisis del 59%. Esto demuestra la importancia de la especificación precisa de los tipos de convulsiones con respecto a los resultados de los ensayos con FAE.
Paralelamente al reconocimiento de los múltiples tipos de convulsiones asociados con la epilepsia de ausencia, se apreció el papel del EEG en su diagnóstico. La cuestión de la duración de las ráfagas de ondas de pico necesaria para tener un correlato clínico fue respondida por Holmes et al. (7) en un estudio que demostró que el 80% de los individuos tenían tiempos de reacción retardados a los 0,5 segundos después de una descarga. Además, se demostró que las convulsiones comprobadas por el EEG se pasaban por alto comúnmente mediante la observación clínica solamente (8, 9).
El ESM era la medicación principal para los niños con convulsiones de ausencia hasta 1974, cuando se informó que el relativamente nuevo AED, el ácido valproico, había dado como resultado un control del 100% de las convulsiones en 12 de 17 individuos que tenían convulsiones caracterizadas por ausencias con o sin automatismos y que tenían un EEG que revelaba un patrón de onda de pico (10). Esto condujo a una serie de informes que comparaban la ESM con el ácido valproico (VPA) (11-13). En 1982 Callaghan et al. (11) describieron un estudio en el que los pacientes con epilepsia de ausencia típica (no se proporcionó una definición precisa), sin otros tipos de convulsiones, y con un EEG de ondas de espiga de 3 Hz fueron aleatorizados de forma prospectiva para recibir cualquiera de los dos fármacos. Se asignaron catorce pacientes a cada grupo, y a todos ellos, excepto a cinco, se les realizó un registro EEG de 6 horas antes del tratamiento y cada 6 meses después del inicio del mismo. Las dosis de medicación se ajustaron según los informes de recurrencia de las crisis por parte de las familias. El control completo se definió por la ausencia de informes de convulsiones y la ausencia de evidencia de convulsiones en el EEG de vídeo durante un período de 6 meses, aunque no se proporcionaron detalles sobre la aparición de descargas epileptiformes. Los efectos adversos incluyeron pancreatitis y obesidad en un paciente, cada uno de ellos asociado a VPA, y somnolencia en un paciente con ESM. Se logró un control completo en ocho pacientes con ESM y en seis con VPA. Aunque los números fueron pequeños, este estudio demostró la relativa equivalencia de los dos medicamentos en una población homogénea de niños con el uso de medidas clínicas y de EEG. Cabe destacar que la tasa de ausencia de convulsiones no fue del 100% como describe Adie (3).
En la década de 1990, una serie de informes (14-16) indicaron que la lamotrigina (LTG) también era un agente eficaz en el tratamiento de las epilepsias de ausencia. Este nuevo FAE tenía las ventajas de un bajo perfil de efectos adversos y la eficacia contra las crisis tónico-clónicas generalizadas que a veces acompañan a las EAC. Un ensayo aleatorio y abierto comparó el LTG con el VPA (17). La población del estudio incluyó a niños de 3 a 13 años de edad que tenían un desarrollo normal y a los que se les había diagnosticado recientemente convulsiones típicas de ausencia que se correlacionaban con ondas de pico generalizadas que se producían dentro del rango de frecuencia de 2,5 a 4 Hz, y que ocurrían espontáneamente o eran inducidas por la hiperventilación. Un total de 38 niños fueron asignados al azar a uno u otro grupo, y las dosis de los medicamentos se incrementaron hasta que se observaron efectos adversos o se alcanzaron las dosis máximas de miligramos por kilogramo de cada uno. El resultado se midió por el informe de recurrencia de las convulsiones y la presencia de ausencias presentes en el video EEG. Aunque aproximadamente las mismas proporciones de los grupos de VPA y LTG estaban libres de convulsiones al año (68,4% y 52,6%, respectivamente), los autores señalan el efecto retardado de la LTG, ya que los porcentajes de control de las convulsiones eran del 63,1% y el 36,8% para el VPA y la LTG, respectivamente, a los 3 meses, lo que refleja en parte la lenta titulación necesaria de la lamotrigina. Se observaron efectos adversos en aproximadamente el 10% del grupo de VPA y en el 32% del grupo de LTG; ninguno de ellos provocó la retirada del estudio.
Aunque en ensayos no controlados se ha informado de que otros FAE, como la gabapentina (18), el levetiracetam (19), la zonisamida (20), el topiramato (21) y el estiripentol (22) tienen eficacia contra las crisis de ausencia, el ESM, el VPA y el LTG siguen siendo las opciones de tratamiento más consideradas para el CAE. ¿Cómo, entonces, se puede tomar una decisión informada sobre qué medicación es la óptima para nuestros pacientes? Las directrices de tratamiento basadas en la evidencia de la Liga Internacional contra la Epilepsia (23), utilizando criterios definidos para la calidad de la evidencia y las recomendaciones, indicaron que el ESM, el VPA y el LTG podían utilizarse como tratamiento de primera línea para la epilepsia de ausencia en la infancia, porque no había datos firmes para determinar cuál de ellos era el fármaco de elección. Los paneles de consenso de expertos han llegado a recomendaciones ligeramente diferentes, siendo el ESM (24) el elegido por los epileptólogos estadounidenses como primer FAE para la EAC, mientras que los colegas europeos prefieren el VPA (25). Recientes revisiones académicas presentan el estado actual de la cuestión. En primer lugar, consideraron los ensayos clínicos aleatorios sobre el tratamiento de las crisis de ausencia típicas (26) y concluyeron que no encontraron «ninguna evidencia fiable para informar la práctica clínica». El diseño de nuevos ensayos debe ser pragmático y comparar un fármaco con otro». El segundo artículo (27) consideró todos los medicamentos disponibles para la epilepsia de ausencia y concluyó que «encontraron que una comparación directa de los fármacos es un desafío debido a las diferentes poblaciones de estudio, los diferentes diseños de estudio y el número relativamente pequeño de pacientes incluidos en los estudios e informes de casos». Además, comentaron que la selección de los FAE debería basarse en los perfiles de los efectos adversos y que, en ausencia de pruebas de alta calidad, «el ESM, el VPA y el LTG son eficaces en el tratamiento de las crisis de ausencia».
En este contexto debe considerarse este estudio de Glauser et al. (1). Se reclutó a un total de 453 niños de 32 centros de Estados Unidos. Se utilizaron estrictos criterios de inclusión y exclusión (descritos en detalle), incluyendo los siguientes: un diagnóstico de EAC utilizando los criterios de la Liga Internacional contra la Epilepsia, descargas bilaterales de ondas de pico sincrónicas (2,7-5 Hz) que se produjeron sobre un fondo normal, y el registro de al menos una convulsión electroclínica que duró 3 segundos o más en un video EEG de 1 hora. Los criterios adicionales estaban relacionados con el tamaño del cuerpo y la química sérica normal. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los grupos ESM, VPA y LTG en un número aproximadamente igual. Los investigadores, los pacientes y los cuidadores no conocían la medicación del estudio. La evaluación neuropsicológica realizada a más tardar 7 días después de comenzar la medicación del estudio incluyó el Test de Rendimiento Continuo de Connors (CCPT), la evaluación neuropsicológica estandarizada en múltiples dominios, el comportamiento y la calidad de vida. La dosis de cada medicamento se incrementó empíricamente sobre la base de la aparición de convulsiones y la ausencia de efectos adversos. Las dosis máximas se basaron en el peso corporal (60 mg/kg/d de ESM; 60 mg/kg/d de VPA, 12 mg/kg/LTG). Los criterios claramente definidos para el fracaso del tratamiento fueron los siguientes: convulsiones clínicas y/o electrográficas en las semanas 16 o 20, una o más convulsiones tónico-clónicas generalizadas y múltiples toxicidades químicas (por ejemplo, trombocitopenia) y clínicas (por ejemplo, pancreatitis). Las medidas de resultado primarias (ausencia de fracaso del tratamiento) a las 16 semanas para cada FAE fueron las siguientes: ESM, 53%; VPA, 58%; y LTG, 29%. Por lo tanto, el ESM y el VPA no fueron significativamente diferentes, y ambos fueron superiores al LTG. La medida de resultado secundaria (disfunción atencional) reveló que el VPA se asoció más comúnmente con problemas atencionales medidos por el CCPT cuando se comparó con el ESM en tasas de 49% y 33%, respectivamente. Este es un estudio ejemplar con respecto a su diseño de estudio prospectivo, doble ciego y aleatorio; criterios estrictos para la inclusión/exclusión de sujetos; utilización de EEG para determinar la ausencia de convulsiones; y criterios claramente definidos para el fracaso del tratamiento. El estudio es quizás único al utilizar la eficacia de los FAE (control de las convulsiones y toxicidad neuropsicológica) como medio para determinar el tratamiento óptimo.
Las principales deficiencias de este estudio se han descrito en revisiones recientes (28, 29) e incluyen las siguientes: la corta duración del estudio (20 semanas), la incertidumbre en cuanto a la importancia clínica del cambio en el índice CCPT, y la alta titulación de la dosis de VPA requerida, si es clínicamente tolerable. Estas preocupaciones son importantes y es de esperar que se aborden mediante el seguimiento a largo plazo de la cohorte del estudio. Además, también podemos aprender acerca de los predictores clínicos y electrofisiológicos de la continuación de la ausencia y la aparición de convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Se recogió suero para determinar las concentraciones de FAE, por lo que quizás también se obtengan biomarcadores genómicos de eficacia, efectos adversos y resultados a largo plazo.