Introdução

É necessária informação visual mediada através do córtex visual primário (V1) para uma visão consciente (1, 2). Quando o V1 é danificado, os campos visuais opostos ao V1 danificado são prejudicados, uma condição conhecida como cegueira cortical (3-5). Entretanto, pacientes com cegueira cortical têm funções visuais inconscientes chamadas cegueira (6, 7), possivelmente através de informações visuais obtidas do colículo superior (SC), que por sua vez se projeta para a amígdala (8-10) e o córtex visual superior (11-14). A cegueira cortical fresca às vezes se recupera espontaneamente (15), e a recuperação é facilitada pela reabilitação precoce (16, 17). Possivelmente, disfunções transitórias das áreas corticais em torno do infarto podem se recuperar espontaneamente, ou a plasticidade neural nas áreas corticais remanescentes pode compensar parcialmente as funções visuais prejudicadas (18-20). Outro mecanismo de recuperação é que a visão cega é convertida em visão consciente pela sincronização neural entre um grupo neuronal envolvido na visão cega e outro grupo neuronal envolvido na visão consciente (21, 22). Se assim for, a recuperação da visão cega pode ser possível mesmo em um paciente com um infarto antigo, desde que algumas vias neurais latentes entre os neurônios envolvidos na visão cega e aqueles envolvidos na visão consciente permaneçam.

Nós investigamos um paciente com cegueira cortical causada por um infarto cerebral antigo. Apresentação repetida de estímulos visuais alarmantes, tais como discos (23, 24) induzidos pela melhoria comportamental a curto prazo (DST) da detecção de estímulos visuais no campo visual direito prejudicado. Após a indução repetida de DSTs comportamentais, foi observada melhora comportamental de longo prazo (DST) de detecção do estímulo visual, com duração superior a vários dias. Uma vez induzida a DST comportamental, o paciente mostrou recuperação parcial na capacidade de leitura das cartas apresentadas no campo visual direito deficiente. Embora a cegueira cortical no presente caso tenha sido causada por um infarto cerebral antigo, observamos inesperadamente um rápido processo de recuperação da cegueira cortical como DST comportamental e DORT de detecção do estímulo visual pela primeira vez.

Métodos

Patiente

Nós investigamos um paciente masculino de 87 anos de idade, que sofria de diabetes mellitus e um infarto do lobo occipital esquerdo ocorreu há 5 anos (Figura 1). Ele foi internado no Hospital Geral Kashiwazaki e Centro Médico para controle glicêmico usando injeção de insulina hipodérmica. Ele também foi diagnosticado com demência leve com base no Mini Exame de Estado Mental. Ele pôde ler letras japonesas de Hiragana com 24 pontos (aproximadamente 7 × 7 mm) mostrados a 600 mm de distância dele.

Estimativa de Função Visual

O examinador encarou o paciente diretamente a uma distância de 600 mm. Um computador tablet (Surface Pro 6, Microsoft) foi segurado diretamente à esquerda ou à direita da face do examinador (Figura 2). Vários vídeos criados usando PowerPoint foram apresentados ao paciente. Os estímulos visuais apareceram durante 0,5 s em uma faixa circular de 188 mm de diâmetro (círculo preto na Figura 2), cujo centro estava a aproximadamente 200 mm (18,4° de ângulo visual) do ponto de fixação entre os dois olhos do examinador (ponto vermelho na Figura 2). Quando o examinador julgou que o paciente estava olhando para o ponto de fixação, o examinador clicou em um pequeno mouse sem fio (M-CC2BRSWH, Elecom, Osaka, Japão). O clique disparou uma animação do arquivo do power point e vários estímulos visuais apareceram por 0,5 s. Assim que os estímulos visuais eram apresentados, o paciente deveria relatar vocalmente que estava apresentado, ou relatar uma propriedade particular dos estímulos. O mouse era mantido em uma posição invisível para o paciente, e a operação do mouse não produzia quase nenhum som. Portanto, o examinador poderia julgar que o paciente tinha visto os estímulos visuais se o relato vocal ocorresse imediatamente após o clique do mouse. Ao examinar o campo visual esquerdo do controle, o estímulo visual foi mostrado na posição simétrica.

Estímulos visuais

Os seguintes estímulos visuais foram usados para testes. Discos estáticos: cinco discos pretos foram mostrados por 0,5 s (Vídeo Suplementar 1); disco com 400% de diâmetro de aproximação/deslocamento: um disco preto de 47 mm de diâmetro com movimentos complicados, ampliando para 188 mm de diâmetro por 0,5 s (Vídeo Suplementar 2); disco com 400% de aproximação: um disco preto de 47 mm de diâmetro sem movimento, ampliando para 188 mm de diâmetro por 0.5 s (Vídeo Suplementar 3); disco com 150% de diâmetro: um disco preto com 125 mm de diâmetro sem movimento, ampliando para 188 mm de diâmetro por 0,5 s (Vídeo Suplementar 4); disco com aparência lenta: um disco com 188 mm de diâmetro mudando de cor de branco para preto por 0.5 s (Vídeo Suplementar 5); disco que aparece repentinamente: um disco preto de 188 mm de diâmetro que aparece repentinamente e muda de cor de preto para branco por 0,5 s (Vídeo Suplementar 6); grelhas móveis: faixas verticais de 20 mm de largura com intervalos de 40 mm de largura foram mostradas dentro de uma janela circular de 188 mm de diâmetro, e movidas para a direita ou esquerda por 40 mm por 0.5 s (Vídeo Suplementar 7); letras aleatórias: uma das 46 letras Hiragana japonesas foi selecionada aleatoriamente, e mostrada com um tamanho de 500 pontos por 0,5 s (Vídeo Suplementar 8).

Análises estatísticas

A significância estatística foi avaliada usando o teste χ2 da Pearson, usando o Easy R, uma ferramenta de software gratuito para análise estatística (25). A correção para comparações múltiplas não foi realizada, pois os valores P originais (1,1 × 10-5 ~ 3,6 × 10-9) foram suficientemente pequenos.

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Resultados

Estímulos visuais efetivos para o campo visual direito deficiente

Para confirmar a extensão da cegueira cortical, vários estímulos visuais estáticos (por exemplo, discos estáticos, Vídeo Suplementar 1) foram mostrados. O paciente não pôde relatar a apresentação do estímulo no campo visual direito deficiente, embora os mesmos estímulos visuais apresentados no campo visual esquerdo de controle tenham sido notados sem falhas. Em seguida, foram apresentados vários estímulos dinâmicos e alarmantes no campo visual direito prejudicado. Os estímulos que se aproximam podem ser alarmantes para os humanos, pois sugerem a presença de objetos em rápida movimentação que podem colidir com a face. Descobrimos que o paciente às vezes poderia notar a apresentação de um disco de 400% em movimento (Vídeo Complementar 2). Ele relatou que algo como uma sombra preta apareceu no campo visual direito prejudicado, como relatado anteriormente (26).

Estimativa quantitativa de detecção de estímulos

Nós descobrimos que o paciente começou a notar a apresentação dos discos estáticos em alguns ensaios. Usamos um disco de 400% (Vídeo Suplementar 3) e um disco de 150% (Vídeo Suplementar 4), e contamos o número de ensaios com detecção bem sucedida para 10 ensaios. Como estímulo de controlo, foi utilizado um disco de aparecimento lento (Vídeo Suplementar 5), uma vez que este estímulo tinha sido relativamente indetectável. Esses estímulos visuais foram apresentados nos campos visuais direito e esquerdo de controle 10 vezes, diariamente durante 3 dias (Figura 3A, Tabela Suplementar 1). Os resultados ao longo dos 3 dias indicaram que o disco com 400% de visualização e 150% de visualização foram significativamente melhor notados em comparação com o disco de aparecimento lento (P < 1,1 × 10-5 e P < 7,4×10-7, respectivamente). No campo visual esquerdo de controle, os três estímulos foram detectados em todas as 30 tentativas.

DST de Detecção de Estímulo Visual Comportamental

Apesar de testar o paciente, o disco de aparecimento lento, que mal tinha sido notado originalmente, começou a ser notado com mais freqüência. Portanto, o disco de aparecimento lento foi apresentado no campo visual direito prejudicado para 10 ensaios, seguido da apresentação de controle de um disco de aparecimento súbito (Vídeo Suplementar 6) para outros 10 ensaios de controle. Esta sessão foi repetida 3 vezes (S1-S3) diariamente durante 3 dias consecutivos (Figura 3B, Tabela Suplementar 1). A probabilidade de detecção do disco de aparecimento lento foi claramente maior na segunda e terceira sessões, do que na primeira sessão. A probabilidade de detecção durante os 3 dias foi significativamente maior na segunda e terceira sessões do que na primeira sessão (P < 1,1 × 10-6 e P < 2,0 × 10-7, respectivamente). A probabilidade de detecção do disco que apareceu subitamente permaneceu alta durante os 3 dias. Estes resultados indicam que a probabilidade de detecção do disco de aparecimento lento mostrou uma DST comportamental dentro de alguns minutos entre a primeira e segunda sessões. Esta DST comportamental tinha desaparecido na sua maioria até ao dia seguinte. Entretanto, a probabilidade de detecção do disco de aparecimento lento na primeira sessão mostrou um ligeiro aumento nos 3 dias, sugerindo que a DST comportamental da probabilidade de detecção poderia ser induzida em algumas circunstâncias. Quanto ao campo visual esquerdo de controle, os dois estímulos visuais foram notados sem falhas durante os 3 dias.

TIL comportamental de detecção de estímulos visuais

Três dias após o experimento de DST comportamental, o disco de aparecimento lento foi apresentado no campo visual direito prejudicado durante 10 experimentos para iniciar a pesquisa sobre indução de DST comportamental. Inesperadamente, o estímulo foi notado em 8 de 10 ensaios na primeira sessão, e em 10 de 10 ensaios na segunda e terceira sessões (Figura 3C, Tabela Suplementar 1). Nas primeiras sessões em 4 dias consecutivos, o disco de aparecimento lento foi notado em 34 ensaios e não em 6 ensaios. Esta probabilidade de detecção foi significativamente maior do que a dos resultados mostrados na Figura 3A (detectada em 7 tentativas e não em 23 tentativas, P < 5,9 × 10-8). Estes resultados indicam que a ITS comportamental de detecção do estímulo visual foi induzida no campo visual direito do paciente.

Percepção visual após a ITS comportamental

Pestimámos a extensão da percepção visual após a ITS comportamental. Apresentamos grades móveis no campo visual direito prejudicado e movidas aleatoriamente para a direita ou esquerda (Vídeo Suplementar 7). O paciente relatou corretamente a direção do movimento em todas as 50 tentativas (Figura 3D, Tabela Suplementar 1). O mesmo experimento foi realizado no campo visual esquerdo de controle, e ele novamente relatou a direção correta do movimento em todas as 50 tentativas.

Próximo, apresentamos uma carta Hiragana japonesa aleatoriamente selecionada para o campo visual direito prejudicado por 0,5 s (Vídeo Suplementar 8), e pedimos ao paciente que lesse a carta. Dos 50 ensaios, ele leu corretamente em 21 ensaios, incorretamente em 11 ensaios, e a falha de detecção foi observada em 18 ensaios (Figura 3D, Tabela Suplementar 1). Quanto aos ensaios com detecção bem sucedida, a taxa de resposta correcta (65,6%) foi significativamente superior à da escolha aleatória (2,2%, P < 5,7 × 10-7). Quando as letras foram apresentadas no campo visual esquerdo do controle, ele leu corretamente em 32 tentativas, incorretamente em 18 tentativas, e nenhuma falha de detecção foi observada. A taxa de resposta correta (64,0%) foi comparável ao valor de 65,6% no campo visual direito prejudicado. O mesmo experimento foi repetido no dia seguinte. A taxa de resposta correta (69,2%) no campo visual direito prejudicado foi significativamente maior do que a da escolha aleatória (P < 3,6 × 10-9), e novamente comparável à do campo visual esquerdo de controle (64,0%). Este paciente não pôde relatar a apresentação de estímulos visuais estáticos (por exemplo discos estáticos, vídeo suplementar 1) no campo visual direito comprometido antes da detecção de DST e DORT comportamentais, e, portanto, é muito improvável que ele pudesse ler as letras apresentadas no campo visual direito comprometido antes da DST e DORT comportamentais.

Discussão

Ensímulos visuais alarmantes, como sombras negras que se aproximam ou aparecem de repente, sugerem a aproximação de um predador potencial e, portanto, são preferencialmente detectados para desencadear comportamento de fuga, mesmo em animais primitivos com córtex visual subdesenvolvido (27, 28). Em primatas, incluindo humanos, os estímulos que se aproximam também são fortemente reconhecidos (23, 24), possivelmente porque os estímulos sugerem a presença de objetos em movimento rápido que podem colidir com a face. Esses estímulos podem ser percebidos através das informações visuais mediadas pela SC e amígdala (8-10, 27) ou aferentes talâmicos diretos a corticais visuais superiores (29, 30), uma vez que estímulos visuais alarmantes ou estímulos visuais salientes e dinâmicos apresentados no campo visual direito prejudicado foram por vezes percebidos pelo paciente, como relatado anteriormente (26). O presente caso é caracterizado por uma série de indução comportamental de DSTs em poucos minutos, seguida de DSTs comportamentais persistentes por mais de alguns dias, na capacidade de detecção de estímulos visuais. O curso temporal das alterações funcionais sugere que elas são produzidas por alguma plasticidade neural com curso temporal semelhante, como a potenciação sináptica de curto prazo (STP) e posterior potenciação sináptica de longo prazo (LTP) dos circuitos neurais (31, 32). Embora muitos estudos tenham mostrado efeitos positivos da reabilitação da cegueira cortical (3-5), o treinamento é caro e leva muito tempo. Além disso, ele pode ser ineficaz para alguns pacientes. Portanto, um teste de triagem simples e fácil de realizar para determinar a probabilidade de recuperação da cegueira cortical é necessário. Nosso experimento de DST comportamental, que pode ser concluído em 10 minutos, pode servir como um teste de triagem clínica para antecipar a recuperação da cegueira cortical.

O experimento de percepção da letra mostrado na Figura 3D sugere fortemente que a recuperação funcional está restrita apenas à capacidade de detecção de estímulos visuais no campo visual prejudicado. Uma vez detectado, a análise dos estímulos visuais foi realizada com a mesma precisão que quando o estímulo foi apresentado ao campo visual de controle. Esses resultados são bem explicados pela suposição de que os circuitos neurais entre os neurônios envolvidos na visão cega e aqueles envolvidos na visão consciente mostram STP sináptico repetido seguido por LTP sináptico. STP sináptico e LTP sináptico são induzidos quando os neurônios pré-sinápticos e pós-sinápticos são ativados simultaneamente (33, 34). A apresentação de estímulos visuais alarmantes ativa não apenas neurônios pré-sinápticos envolvidos na visão cega, mas também neurônios pós-sinápticos envolvidos na visão consciente por mudanças no nível de excitação, que também são produzidos por estímulos visuais alarmantes via SC e amígdala (8-10, 27). Após o LTP sináptico ter sido estabelecido, a informação visual obtida através do SC torna-se disponível para os neurônios da visão consciente, e a visão cega pode ser rapidamente convertida em visão consciente como resultado.

A informação visual obtida através do V1 é processada por dois caminhos diferentes: as correntes dorsal e ventral (35). A corrente dorsal analisa principalmente os movimentos e a informação espacial incluída nos estímulos visuais (via “onde”), enquanto que a corrente ventral é importante para processar a forma e a textura dos estímulos visuais (via “o quê”). O fluxo ventral estende-se até o córtex temporal, e contém um grupo de neurônios respondendo a uma categoria específica de objetos visuais (36, 37). Informação visual mediada através dos projetos SC para os cortices visuais superiores do córtex dorsal (11-14). A excelente percepção da direção da grade em movimento no campo visual direito prejudicado (Figura 3D) pode ser explicada como uma função desta projeção. O SC também é conhecido por projetar para a amígdala, e este caminho parece processar informações de forma afetiva como sombras de predadores (11) ou expressões na face (9, 11). No entanto, a percepção das letras Hiragana japonesas no campo visual direito deficiente (Figura 3D) dificilmente é atribuída às funções da amígdala. Recentemente, a presença de outras vias visuais do SC ao córtex postrinal (38), e do córtex postrinal ao córtex ectorhinal e áreas circundantes (39) foi identificada em roedores. Como o córtex ectorhinal está localizado ventral ao córtex auditivo, ele provavelmente corresponde a um dos corticais visuais mais altos do fluxo ventral em primatas (35). A percepção razoável das letras japonesas de Hiragana no campo visual direito deficiente (Figura 3D) pode ser explicada como uma função dos análogos humanos a estas vias murinas. A questão restante é quais entidades dos circuitos neurais exibem plasticidade neural responsável pelas mudanças de comportamento. Possivelmente, os circuitos sinápticos potenciados podem estar dispersos nos cortices visuais superiores que estão envolvidos tanto na visão cega quanto na visão consciente. Tem sido sugerido que as vias aferentes visuais, que contornam o V1 e visam diretamente os cortices visuais superiores, são reforçadas em pacientes com visão cega (40-43). Alterações dependentes da atividade nessas vias também são provavelmente candidatos para explicar os presentes achados. Obviamente, entretanto, os resultados presentes estão longe de ser suficientes para elucidar os mecanismos subjacentes, e várias discussões no presente relato de caso devem ser testadas por estudos experimentais adicionais em múltiplos casos de cegueira cortical.

Data Availability Statement

Todos os conjuntos de dados para este estudo estão incluídos no artigo/Material Suplementar.

Ethics Statement

O protocolo deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Local do Kashiwazaki General Hospital and Medical Center (2019-05-21). Este estudo foi realizado de acordo com as recomendações do Comitê de Ética Local e a Declaração de Helsinque, com o consentimento informado por escrito do paciente para a publicação deste relato de caso.

Contribuições do Autor

KS realizaram principalmente experimentos. IW e MT ajudaram com os experimentos. TF e SH ajudaram com a análise dos dados. KS escreveu principalmente o manuscrito. Todos os autores discutiram os resultados e editaram o manuscrito.

Funding

Este trabalho foi apoiado por Grant-in-Aid for Scientific Research (No. 16H01892) para KS.

Conflict of Interest

Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Agradecemos ao paciente por participar deste estudo.

Material Suplementar

O Material Suplementar para este artigo pode ser encontrado online em: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00069/full#supplementary-material