Introdução

Câncer esofágico é mais freqüentemente diagnosticado em pessoas de 64-74 anos de idade, com mediana de 67 anos de idade no momento do diagnóstico. Os pacientes com menos de 45 anos de idade representam apenas 3,2% de todos os pacientes com câncer de esôfago (1). Os fatores de risco e o mecanismo da doença nos jovens ainda são uma área de investigação. A questão permanece sem resposta, a biologia do câncer esofágico é mais agressiva quando diagnosticada em uma idade mais jovem? A literatura atual sobre sobrevivência e características do câncer esofágico, comparando jovens e idosos, permanece controversa. Alguns relatos sugerem que pacientes mais jovens apresentam estágios mais tardios de câncer de esôfago e, portanto, têm resultados mais pobres (2,3). Outros relatam melhores resultados nos pacientes mais jovens devido a menos co-morbidades e sua capacidade de tolerar tratamentos mais agressivos (4,5). O consenso geral da maioria das publicações é de resultados semelhantes, independentemente da idade (6-9 anos). O objetivo deste estudo é caracterizar a sobrevida do câncer de esôfago em pacientes que foram diagnosticados em uma idade jovem (<45 anos de idade) quando combinados com pacientes mais velhos que têm estágio semelhante, tratamento neoadjuvante, patologia, sexo e ano de diagnóstico. Nossa hipótese foi que pacientes mais jovens com câncer esofágico têm uma biologia mais agressiva e podem ter pior sobrevida.

Métodos

Recolha de dados

A Comissão de Revisão Institucional da Mayo Clinic aprovou este estudo. Foi realizada uma revisão retrospectiva de todos os pacientes submetidos à ressecção cirúrgica para câncer esofágico na Clínica Mayo em Rochester, Minnesota, entre 1985-2014. Das aproximadamente 3.600 esofagectomias realizadas, apenas os pacientes com idade inferior a 45 anos no momento da cirurgia foram incluídos no estudo. Durante este período, semelhante a outras publicações que examinaram o papel da idade nos resultados de sobrevida do câncer, os pacientes foram definidos como jovens se houvesse 2 desvios padrão abaixo da idade média no momento do diagnóstico. Portanto, a idade de 45 anos foi utilizada como corte para definir pacientes jovens (10,11). Foram coletados dados demográficos dos pacientes, estágio clínico e patológico, terapia neoadjuvante e adjuvante, co-morbidades, sexo, história de tabagismo ou uso de álcool e data do óbito. A sétima edição do AJCC foi utilizada para estadiamento.

Estatística

Para avaliar o impacto da idade nos resultados do câncer esofágico, um grupo controle mais antigo foi criado usando a correspondência de frequência. Estes pacientes de controle foram selecionados a partir do nosso banco de dados de câncer de esôfago mantido prospectivamente. Os pacientes foram categorizados por sexo (masculino e feminino), subtipo histológico (adenocarcinoma e carcinoma espinocelular), idade (<45 e >45 anos de idade), estágio clínico pré-tratamento e terapia neoadjuvante. O ano de tratamento também foi igualado dentro de 5 anos, exceto em 3 casos em que a combinação foi estendida para 10 anos. Os controles potenciais (maiores de 45 anos) foram classificados em ordem aleatória e revisados em sequência até que se igualassem um paciente mais jovem (menos de 45 anos) 1:1 por sexo, tratamento neoadjuvante, patologia, estágio clínico e ano da cirurgia (12). As disparidades sexuais no câncer esofágico foram publicadas recentemente pelo nosso grupo como uma variável significativa no resultado da sobrevida do câncer esofágico (12). O tratamento neoadjuvante foi escolhido como critério de comparação, pois foi previamente demonstrado que o pré-tratamento afeta significativamente os resultados de sobrevida do câncer esofágico (13). Finalmente, a era cirúrgica foi escolhida como critério de comparação devido às nossas próprias mudanças na abordagem cirúrgica do câncer esofágico (1990-2005), principalmente anastomose manual vs. anastomose grampeada (2006 a apresentar).

As variáveis categóricas foram descritas como frequências (percentual) e comparadas usando o teste exato de Fisher. Variáveis contínuas foram resumidas usando mediana (intervalo) e comparadas usando o teste de Mann-Whitney. Os tempos de sobrevida global e livre de doenças foram calculados a partir da data da cirurgia. As estimativas de sobrevivência foram calculadas usando o método de Kaplan-Meier, e os modelos foram criados usando a regressão proporcional de perigos de Cox. A data da esofagectomia foi usada como ponto de partida na estimativa de sobrevivência e a data da morte ou do último seguimento foi o ponto final. Todas as análises foram realizadas utilizando SAS, versão 9.4.

Resultados

Características do paciente

Foram identificados oitenta e dois pacientes com menos de 45 anos de idade no momento da cirurgia. Havia 69 homens (84,1%), e 13 mulheres (15,9%). A mediana da idade foi de 41,0 (variação, 22,0-44,0) anos de idade. A mediana da idade dos pacientes mais velhos foi de 66,0 (variação, 51,0-81,0) anos de idade. As co-morbidades não foram predominantes no grupo com menos de 45 anos, mas, como esperado, foram significativamente mais comuns no grupo com mais de 45 anos. O diabetes estava presente em 3 pacientes do nosso grupo com menos de 45 anos (3,7%), enquanto 11 pacientes apresentavam diabetes na coorte de idosos (13,6%). A doença arterial coronária (DAC) estava presente em 23,2% dos pacientes mais velhos (n=19). Tabagismo e uso de álcool eram conhecidos para 161 pacientes e desconhecidos para 3 pacientes (1,8%). Cinqüenta por cento dos pacientes jovens (n=40) eram fumantes, enquanto 69,1% (n=56) dos pacientes mais velhos pareados eram fumantes (P=0,0162). O uso de álcool não foi estatisticamente significativo entre os dois grupos (P=0,4261) (Tabela 1).

Tabela 1 Características dos pacientes
Tabela completa

Na coorte de pacientes jovens, 22.0% dos pacientes tiveram uma resposta patológica completa (n=18), 6,1% tiveram estágio 1 (n=5), 28,0% tiveram estágio II (n=23), 42,7% tiveram estágio III (n=35) e apenas 1 paciente (1,2%) teve doença do estágio IV. Optamos por combinar os pacientes com base no estágio patológico, portanto os pacientes mais velhos tiveram a mesma distribuição de estágio do câncer de esôfago (Tabela 1).

A abordagem cirúrgica não foi uma variável para a qual as duas coortes foram combinadas, havendo assim alguma variabilidade entre os grupos jovem e velho. Em ambos os grupos, a esofagectomia de Ivor Lewis (n=118, 72,0%) foi a abordagem cirúrgica mais comum, seguida pela esofagectomia transhiatal (n=26, 15,9%) (Tabela 1).

O tempo total de internação no hospital não foi estatisticamente significativo entre os dois grupos, mediana de 9 dias em ambos os grupos (P=0,5294). Os pacientes mais jovens não tiveram mortalidade perioperatória, mas no grupo mais velho, houve 2 óbitos em 30 dias após a cirurgia (2,4%). No primeiro caso, o paciente teve uma atividade elétrica sem pulso (AESP) parada cardíaca no dia pós-operatório (PO) 11 e a família retirou o atendimento. O segundo paciente desenvolveu uma dor de cabeça súbita e ficou sem resposta na DBP 4. O paciente também sofreu subseqüentemente uma parada de AESP e a família retirou os cuidados.

Resultados de sobrevivência

Sobrevida total, incluindo todos os estágios, não foi estatisticamente diferente entre os grupos <45 e correspondeu a >45. Sobrevida em 1, 3 e 5 anos foi de 89,9%, 53,7% e 44,5% no grupo <45, respectivamente, enquanto que no grupo mais velho a sobrevida em 1, 3 e 5 anos foi de 79,2%, 50,2% e 39,1% (Figura 1). A sobrevida global por estágio também foi examinada. Curiosamente, não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida global para pacientes com idade >45 anos em relação a <45 anos, tanto para pacientes em estágio I quanto para pacientes em estágio II (Figuras 2,3). Entretanto, para os pacientes do estágio III/IV houve diferença estatisticamente significativa, onde a sobrevida global para os pacientes mais jovens foi melhor que a da coorte mais velha (Figura 4). Sobrevida de 1-, 3- e 5 anos foi 88,6%, 31,8% e 24,2% no grupo <45 respectivamente, enquanto que no grupo mais velho a sobrevida de 1-, 3- e 5 anos foi 58,3%, 20,6%, 8,8% .

Figura 1 Sobrevida global de pacientes <45- e >45 anos. FC, índice de risco; IC, intervalo de confiança.

Figura 2 Sobrevida global do câncer esofágico estágio I com base na idade. FC, índice de risco; IC, intervalo de confiança.

Figura 3 Sobrevida global do câncer de esôfago estágio II com base na idade. FC, índice de risco; IC, intervalo de confiança.

Figura 4 Sobrevida global do câncer esofágico estágio III/IV com base na idade. FC, índice de risco; IC, intervalo de confiança.

Ao examinar a população de pacientes estágio III/IV, observou-se que os pacientes mais jovens tinham maior probabilidade de receber quimioterapia e radioterapia adjuvantes. Sessenta por cento dos pacientes mais jovens do estágio III (n=21/35) receberam terapia adjuvante, enquanto que apenas 8,6% dos pacientes mais velhos que coincidiram receberam tratamento adjuvante (n=3/35) (P<0,0001, Tabela 2). Sobrevida livre de doença não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos etários, independentemente do estágio.

Tabela 2 Tendências de tratamento
Tendências de tratamento

Conclusões

O impacto da idade jovem na sobrevida, diagnóstico e tratamento do câncer esofágico permanece uma questão sem resposta. A percentagem global de pacientes diagnosticados com cancro do esófago com idade inferior a 45 anos foi publicada entre 3-10% (14). Relatos iniciais sugerem que, embora os pacientes mais jovens tenham sintomas semelhantes (disfagia) quando desenvolvem a doença, são menos propensos a procurar atenção médica e, portanto, freqüentemente apresentam estágios posteriores de câncer de esôfago (3). Uma publicação recente utilizou dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) para estudar as mudanças na sobrevida, estágio e idade do câncer de esôfago nas últimas 3 décadas (4). Concluíram que, embora os pacientes mais jovens apresentassem doenças mais avançadas, apresentavam melhor sobrevida global. Da mesma forma, Vallbohmer et al. constataram que pacientes mais jovens (<50 anos) tiveram melhor sobrevida em 5 anos e estavam recebendo mais terapia neoadjuvante (5). Outras publicações, como Oezcelik et al., descobriram que pacientes mais jovens estão se apresentando em estágios mais tardios e têm menor sobrevida (3). Assim, não há conclusão definitiva na literatura quanto à idade de diagnóstico e câncer esofágico. É importante ressaltar que a maioria das publicações sobre este tópico tira conclusões com base em comparações entre um grupo de pacientes mais velhos e jovens. Até o momento, nenhuma publicação tem analisado o papel da idade na sobrevida global após a comparação dos pacientes com esses fatores pré-operatórios significativos. Com base nisso, optamos por comparar a idade dos pacientes <45 vs. >45 com a manutenção de constantes no estágio, tratamento neoadjuvante, ano da cirurgia (dentro de 5 anos), patologia e sexo.

Nossa revisão retrospectiva identificou 82 pacientes de 1985 a 2014 que foram diagnosticados com câncer de esôfago e fizeram uma esofagectomia antes dos 45 anos de idade. Destes 82 pacientes, apenas 9 (11,0%) foram diagnosticados antes do ano 2000. Comparamos estes 82 pacientes com uma coorte mais antiga de pacientes que tiveram o mesmo estágio, sexo, tratamento neoadjuvante similar, ano da cirurgia (dentro de 5 anos) e patologia com o resultado primário da sobrevida global. Nossos dados mostram que pacientes com câncer esofágico em estágio I e II têm sobrevida geral semelhante, independentemente da idade do paciente. Em contraste, observamos que pacientes mais jovens tiveram sobrevida global significativamente melhor para câncer esofágico estágio III/IV patológico. Em 1 ano, a sobrevida global foi de 88,6% para o grupo mais jovem, em comparação com 58,3% no paciente mais velho dos pacientes em estágio III/IV. A sobrevida em 5 anos foi de 24,2% no grupo <45, enquanto no grupo combinado foi de 8,8% (P=0,04, FC 1,72). Um viés inerente na população mais velha é uma maior prevalência de co-morbidades, incluindo DAC e diabetes, que terá uma influência significativa na sobrevida global.

A explicação mais provável para nossa descoberta de sobrevida global superior na coorte mais jovem com doença do estágio III/IV em comparação à coorte mais velha é que os pacientes mais jovens tinham maior probabilidade de receber terapia adjuvante. Dos 35 pacientes com doença de estágio III, 21 pacientes (60,0%) dos pacientes mais jovens de estágio III receberam terapia adjuvante em comparação com apenas 8,6% (3/35) dos pacientes mais velhos (P<0,0001). Este achado parece ser consistente com outras publicações que sugerem que pacientes mais jovens recebem mais tratamento (cirurgia, quimioterapia e radiação) quando comparados com pacientes mais velhos do mesmo estágio (5,9,10). Ao rever nossos prontuários, descobrimos que o oncologista médico e o oncologista de radiação tinham maior probabilidade de sugerir terapia adjuvante, devido à idade jovem do paciente. Além disso, também descobrimos que pacientes mais velhos tinham menor probabilidade de querer tratamento adicional mesmo quando recomendado.

Procuramos responder a duas questões nesta análise: (I) os pacientes que desenvolvem câncer esofágico em uma idade muito mais jovem do que o esperado demonstram um fenótipo biologicamente mais agressivo da doença em comparação com os pacientes mais velhos? (II) Pacientes jovens diagnosticados com câncer são frequentemente tratados com protocolos de tratamento muito mais agressivos, baseados principalmente em sua idade jovem. Tal prática é justificada pelos resultados ou é uma forma de envelhecimento inverso? Nossa descoberta de que a sobrevida livre da doença não é estatisticamente significativa entre os dois grupos etários sugere que a biologia do câncer é provavelmente semelhante independentemente da idade do diagnóstico e que os pacientes que desenvolvem a doença e uma idade jovem inesperada não parecem manifestar um fenótipo mais agressivo da doença. Além disso, a estratégia de tratamento mais agressiva frequentemente empregada na coorte de pacientes mais jovens parece justificar-se com base nos resultados superiores de sobrevida observados, particularmente nos pacientes com estágios mais avançados da doença.

A questão da idade jovem como fator prognóstico tem sido explorada em diferentes tipos de câncer. No câncer de mama, Xiong et al. descobriram que pacientes com 30 anos de idade ou menos tinham um prognóstico pior (15). De importância, eles descobriram que pacientes mais jovens tinham maior probabilidade de ter receptor de estrogênio / receptor degesterona (ER/PR) negativo no câncer de mama e têm expressão p53, todos sugerindo uma biologia mais agressiva (15). Uma publicação recente de Arnold et al. utilizaram o National Cancer Database para examinar a sobrevivência e o padrão de tratamento em pacientes jovens com câncer de pulmão. Eles descobriram que pacientes mais jovens tiveram melhor sobrevida geral, especialmente nos estágios iniciais (10). Além disso, os pacientes mais jovens receberam mais tratamento independentemente do estágio.

Ao nosso conhecimento, este é o único estudo que demonstra a significância da idade no câncer de esôfago após a combinação de pacientes, com base em fatores pré-operatórios significativos. Reconhecemos várias limitações desta publicação. Este é um estudo retrospectivo limitado a uma instituição. Além disso, reconhecemos que a combinação não elimina completamente os fatores de confusão sobre a sobrevida. Por exemplo, não fomos capazes de comparar o tipo de cirurgia (esofagectomia de Ivor Lewis vs. esofagectomia transhiatal) e houve discrepâncias óbvias com co-morbidades com maior prevalência na população mais velha.

Em conclusão, nossos dados destacam que nossos pacientes mais jovens têm melhor sobrevida de 5 anos em estágios mais tardios do câncer esofágico quando comparados aos pacientes mais velhos. Além disso, esta publicação destaca que, como clínicos e cirurgiões, tendemos a ser mais agressivos no nosso tratamento de pacientes mais jovens com câncer. Em geral, estes dados de sobrevida são encorajadores, especialmente porque o número de pacientes jovens diagnosticados com câncer esofágico parece estar aumentando.

Acknowledgments

None.

Footnote

Conflicts of Interest: Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Declaração ética: Os autores são responsáveis por todos os aspectos do trabalho para assegurar que as questões relacionadas com a precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas. O Conselho de Revisão Institucional da Mayo Clinic aprovou este estudo (No. 14-008435).

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