Introducción

La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por la infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) ha provocado >11.8 millones de casos confirmados con >545 000 muertes en todo el mundo hasta el 9 de julio de 2020.1 Los pacientes con afecciones cardiovasculares preexistentes están especialmente en riesgo y tienen un mal pronóstico.2 Dado que la ECA2 (enzima convertidora de angiotensina 2) -el receptor de unión e internalización del SARS-COV23- se expresa en gran medida en el pulmón, el corazón y el sistema cardiovascular, el corazón es un órgano objetivo susceptible de sufrir lesiones virales e inmunitarias.2,4,5 Los datos emergentes sugieren que la lesión cardíaca, manifestada por la elevación de los biomarcadores cardíacos, se detecta en una parte considerable de los pacientes con COVID-19 y se asocia a resultados adversos y a un aumento de la mortalidad.6,7 Sin embargo, no se ha definido bien la utilidad de los biomarcadores cardíacos en el pronóstico de la COVID-19 ni cómo utilizar estos marcadores. Este estudio tiene como objetivo establecer el papel de los biomarcadores cardíacos específicos o de estrés y su asociación precisa con la mortalidad por COVID-19, para determinar su uso en la evaluación pronóstica del riesgo de muerte y para delinear la relación del aumento de los biomarcadores cardíacos con otros marcadores inflamatorios en pacientes diagnosticados con COVID-19.

Métodos

Declaración de divulgación de datos, materiales y códigos

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles a través del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Diseño del estudio y participantes

Este estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo inscribió a pacientes diagnosticados como COVID-19 e ingresados en 9 hospitales de la provincia de Hubei, China, desde el 31 de diciembre de 2019 hasta el 4 de marzo de 2020. El diagnóstico de COVID-19 se confirmó mediante al menos uno o ambos criterios de manifestaciones de la tomografía computarizada de tórax y la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa, de acuerdo con el Nuevo Programa de Prevención y Control de la Neumonía por Coronavirus (quinta edición) publicado por la Comisión Nacional de Salud de China y la orientación provisional de la Organización Mundial de la Salud.8,9 El diseño y los procedimientos del estudio fueron aprobados por los comités de ética centrales, y todos los hospitales colaboradores aprobaron el protocolo del estudio por los comités de ética locales o aceptaron la aprobación del comité de ética central. Cada comité de ética de los hospitales participantes renunció al consentimiento informado individual de los pacientes.

Para el análisis relativo a las asociaciones entre el aumento de los marcadores de lesión cardíaca y el riesgo de muerte por todas las causas de la COVID-19, se inscribieron en este estudio los pacientes diagnosticados de COVID-19 y que disponían de troponina I cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTnI) o CK (creatina fosfocinasa)-MB al ingreso. Se excluyeron del estudio los participantes de edad <18 o >75 años, sin historia clínica electrónica completa por traslado, o embarazadas. El punto final primario fue la mortalidad por todas las causas a los 28 días, y el momento del ingreso hospitalario se designó como día 0. El aumento de los niveles séricos de marcadores miocárdicos y otros marcadores bioquímicos se definió como superior al límite superior de la normalidad (LSN) según los criterios locales del hospital. El estado de lesión cardíaca se definió como un nivel sérico de hs-cTnI o CK-MB por encima del ULN. Debido a las variaciones en los instrumentos de examen, las técnicas de laboratorio y los regentes, se aplicaron diferentes ULN en los distintos centros hospitalarios. Para garantizar la exactitud y una amplia aplicabilidad, los niveles de los biomarcadores de lesión cardíaca se normalizaron y analizaron como valores relativos a sus ULN locales.

Recogida de datos

La información demográfica, las comorbilidades preexistentes, las características clínicas, los datos radiológicos de la tomografía computarizada de tórax, los datos de laboratorio y los resultados clínicos se recogieron de los datos de la historia clínica electrónica. Se analizaron las características clínicas, como la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, la fiebre, la tos y la disnea en el momento del ingreso. Se extrajeron y analizaron las mediciones de laboratorio, como el recuento de neutrófilos, la PCR (proteína C reactiva), los biomarcadores cardíacos (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP o BNP , MYO y CK) y la citoquina inflamatoria IL (interleucina)-6 al ingreso y durante la hospitalización. El estado de la lesión pulmonar unilateral y bilateral se obtuvo a partir de imágenes de tomografía computarizada. Los identificadores personales de los participantes incluidos se anonimizaron primero y se sustituyeron por la identificación del estudio antes de la recogida de datos. Todos los datos clínicos fueron revisados y verificados individualmente por un equipo de médicos experimentados que no conocían la identificación de los pacientes.

Análisis estadístico

Los datos de este estudio se analizaron utilizando R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) y SPSS Statistics (versión 23.0; IBM, Armonk, NY). La distribución de los niveles de los marcadores miocárdicos (normalizados al ULN) por edad y sexo se visualizó mediante la estimación de la densidad del núcleo. Se creó el cambio dinámico de los niveles de marcadores miocárdicos en las proporciones acumuladas de los pacientes y se suavizó mediante regresión ponderada localmente y gráficos de dispersión de suavizado. Las puntuaciones del criterio de información de Akaike y los valores P se calcularon mediante el análisis de regresión logística univariante para estimar las asociaciones de las variables con la muerte por todas las causas a los 28 días de COVID-19 y se examinaron mediante el análisis multivariante de Cox para evaluar la calidad del modelo. Se llevó a cabo un análisis de modelo de Cox de efectos mixtos para determinar la asociación entre los niveles basales de los marcadores miocárdicos y el riesgo del punto final primario de la COVID-19 tratando el lugar como un efecto aleatorio. Se calcularon las razones de riesgo (HR) y el intervalo de confianza (IC) del 95% en el modelo de efectos mixtos. El ajuste multivariable incluyó la edad, el sexo y las condiciones comórbidas preexistentes (diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular). Se aplicó el método de Kaplan-Meier para comparar la supervivencia acumulada entre los participantes con niveles de marcadores miocárdicos normales frente a los aumentados y entre aquellos con niveles de marcadores miocárdicos por debajo o por encima de los límites. Se llevó a cabo el análisis de características operativas del receptor para evaluar las prestaciones generales de los niveles aumentados de los parámetros de lesión miocárdica para la identificación del riesgo de mortalidad en los pacientes con COVID-19. Se calculó el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC) para evaluar el rendimiento de cada nivel de marcador. Un error α de 2 lados <0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Participantes y características clínicas

En este estudio se reclutaron inicialmente 7106 participantes con diagnóstico de COVID-19 ingresados en 9 hospitales de la provincia de Hubei, China. De ellos, 277 casos fueron excluidos debido a que las historias clínicas electrónicas estaban incompletas durante el traslado interhospitalario, 767 pacientes fueron excluidos debido a la limitación de edad del diseño del estudio (>75 o <18 años), y 29 casos fueron excluidos debido al embarazo. En el resto de los pacientes, 3219 participantes tenían niveles medidos de CK-MB o hs-cTnI, mientras que 2814 casos no los tenían. Los síntomas clínicos, las comorbilidades básicas, los datos de laboratorio y los resultados de esos pacientes se muestran en la tabla 1 y en la tabla S1 del suplemento de datos. En comparación con los pacientes sin medición de biomarcadores de lesión cardíaca, los pacientes con valores de biomarcadores eran de mayor edad (mediana de edad, 57 frente a 54 años) y tenían mayores porcentajes de comorbilidades preexistentes y síntomas más graves (Tablas S1 y S2). Las frecuencias de aumento de hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP o NT-proBNP), CK y MYO fueron del 6,5%, 5,1%, 12,9%, 12,1% y 12,0% al ingreso entre los pacientes con valores de biomarcadores cardíacos disponibles, respectivamente. Los valores exactos y los rangos normales de los exámenes de laboratorio en los pacientes con y sin mediciones de biomarcadores miocárdicos se muestran en las tablas S2 y S3.

Se analizó la distribución de los perfiles de biomarcadores miocárdicos específicos de la edad y el sexo en relación con los de ULN en el momento de la presentación y se presentó como gráficos de densidad del núcleo (figura S1). Los tramos de edad se dividieron en 18 a 44, 45 a 59 y 60 a 75 años. Las distribuciones de CK-MB, CK y MYO mostraron niveles más altos en los hombres que en las mujeres en los 3 tramos de edad, mientras que la hs-cTnI y el (NT-pro)BNP tuvieron distribuciones comparables entre los pacientes masculinos y femeninos en el momento del ingreso.

Asociación de los biomarcadores cardíacos con la mortalidad a los 28 días de COVID-19

Para evaluar las asociaciones entre los resultados de COVID-19 y las covariables, incluidos los marcadores de lesión cardíaca, realizamos un análisis de regresión logística univariante en el que se calculó el criterio de información de Akaike y los valores P. En particular, los 5 biomarcadores miocárdicos (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK y MYO) se asociaron significativamente con la muerte por todas las causas a los 28 días de la COVID-19 (Tabla S4).

Para evaluar la asociación de la elevación de cada marcador miocárdico por encima del ULN definido por el laboratorio con el punto final primario de la mortalidad por todas las causas a los 28 días después del ingreso, realizamos un análisis de modelo de Cox de efectos mixtos utilizando el centro hospitalario del paciente como efecto aleatorio. Los ajustes multivariables incluyeron la edad, el sexo y las comorbilidades coexistentes (hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular). Los HRs ajustados para las asociaciones de mortalidad por todas las causas a 28 días de COVID-19 con hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK y MYO anormalmente elevados se mostraron en la Tabla 2, con un IC del 95%. La elevación de hs-cTnI mostró el mayor HR ajustado de 7,12 ( P<0,001), seguido de (NT-pro)BNP de 5,11 ( P<0,001), CK-MB de 4,86 ( P<0,001) y MYO de 4,50 ( P<0,001). La CK total -un biomarcador cardíaco mucho menos específico- tuvo un HR ajustado de 3,56 ( P<0,001).

Las curvas de Kaplan-Meier ilustraron que los pacientes con aumento de hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK y MYO tenían una tasa de supervivencia significativamente menor en comparación con los que tenían niveles normales (figura 1). Las curvas de Kaplan-Meier demostraron una separación temprana de las curvas de mortalidad entre los pacientes que presentaban valores elevados de biomarcadores al ingreso por encima del ULN, frente a los que tenían valores normales, lo que subraya la rápida aparición de la muerte entre el grupo de pacientes de alto riesgo de COVID-19. Esto fue particularmente prominente para los biomarcadores específicos del corazón, como hs-cTnI, CK-MB y (NT-pro)BNP.

En comparación con los pacientes sin biomarcadores miocárdicos disponibles, los pacientes con marcadores de lesión cardíaca medidos tuvieron mayores incidencias de muerte por todas las causas a los 28 días y de aparición de síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia cardíaca, coagulación intravascular diseminada (CID), sepsis o fallo multiorgánico e insuficiencia renal aguda (Tabla S5). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las principales causas de muerte entre estas 2 subcohortes (Tabla S6). Estos datos sugirieron que los marcadores de lesión cardíaca podrían responder sensiblemente a la infección por SARS-CoV-2 o a los resultados relacionados con la infección.

Desempeño pronóstico de los biomarcadores de lesión cardíaca en la predicción de la mortalidad por todas las causas a los 28 días de COVID-19

Para comparar la exactitud relativa, la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivos y negativos de cada biomarcador basados en el ULN definido por el laboratorio, se analizó el desempeño pronóstico de cada marcador. Se utilizó la curva de características operativas del receptor para demostrar la capacidad de cada biomarcador cardíaco en la discriminación del alto riesgo de mortalidad COVID-19, que se cuantificó como AUC. El aumento de MYO -un biomarcador de liberación precoz de la lesión cardíaca- mostró el mayor rendimiento global (AUC, 0,83 ) para predecir el riesgo de mortalidad por COVID-19, seguido de (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) y CK-MB (AUC, 0,71 ). La CK tuvo el rendimiento más bajo (AUC, 0,67; Tabla 3; Figura S2). Es útil señalar que los valores predictivos negativos globales son uniformemente altos para cualquiera de estos biomarcadores, por encima del 96% para todos los evaluados.

El valor de corte estándar de laboratorio del ULN se define normalmente como el 99º percentil superior de la distribución de biomarcadores en la población normal. Sin embargo, nuestros datos indicaron que el valor de corte operativo basado en la distribución de biomarcadores y en la curva de rendimiento de las características operativas del receptor debería redefinirse para cada uno de los biomarcadores a fin de mejorar la sensibilidad pronóstica de los mismos. De hecho, los valores de corte operativos de hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK y MYO para la predicción de la mortalidad de COVID-19 fueron notablemente inferiores, calculados en el 49,0%, 49,1%, 18,9%, 44,8% y 49,8% de sus respectivos ULN. En particular, la utilización de estos valores de corte de cada marcador miocárdico en este modelo de predicción del riesgo mejoró la precisión equilibrada frente a la utilización de los valores ULN actualmente recomendados (0,77 frente a 0,66 para hs-cTnI, 0,66 frente a 0,59 para CK-MB, 0,75 frente a 0,66 para (NT-pro)BNP, 0,75 frente a 0,69 para MYO y 0,64 frente a 0.63 para CK) que utilizando los valores ULN actuales definidos en el laboratorio (Tabla 3; Tabla S7).

De acuerdo con esto, los pacientes con niveles de biomarcadores por encima de cada punto de corte recalibrado tenían un riesgo significativamente mayor de mortalidad por todas las causas a los 28 días de COVID-19, en comparación con los que estaban por debajo de los puntos de corte (Figura S3). Tras ajustar por edad, sexo y comorbilidades en el modelo de Cox de efectos mixtos y tratar el centro hospitalario como efecto aleatorio, los pacientes con biomarcadores miocárdicos elevados por encima de los nuevos puntos de corte tenían un riesgo de mortalidad significativamente mayor que los que tenían niveles de biomarcadores por debajo de los puntos de corte, con una HR ajustada de 1068 ( P<0,001) para hs-cTnI, 3,63 ( P<0,001) para CK-MB, 12,01( P<0,001) para (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0,001) para la CK, y 5,00 ( P<0,001) para la MYO (Tabla S8).

Para abordar el posible sesgo de selección, ajustamos además las variables desequilibradas relacionadas con la gravedad de la enfermedad (aumento de la PCR, aumento del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de linfocitos, aumento del dímero d y Spo2 <95%) entre los pacientes con o sin aumento de los marcadores de lesión cardíaca por encima de los valores de corte en el modelo de Cox de efectos mixtos. Los resultados mostraron que el aumento de hs-cTnI (HR ajustado, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (HR ajustado, 2,17 ; P<0,001), CK (HR ajustado, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (HR ajustado, 5.67 ; P<0,001), y MYO (HR ajustado, 2,74 ; P<0,001) seguían estando significativamente asociados con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas de COVID-19 (Tabla S8). Los valores del criterio de información de Akaike del modelo de análisis crudo y ajustado se mostraron en la Tabla S9, entre los cuales el modelo ajustado por edad, sexo y comorbilidades tenía valores de criterio de información de Akaike relativamente bajos para cada marcador miocárdico.

Realizamos además un análisis de sensibilidad de subgrupos utilizando los pacientes del sitio 1, el sitio 2, el sitio 3 y el sitio 6, donde un porcentaje relativamente alto de pacientes tenía CK-MB o hs-cTnI medidos (70,0% en el sitio 1 y el sitio 2, 82,8% en el sitio 3 y 68,3% en el sitio 6). En el modelo de Cox de efectos mixtos, tras ajustar por edad, sexo y comorbilidades coexistentes, se mantuvieron las asociaciones significativas entre el aumento de los biomarcadores de lesión cardiaca y un mayor riesgo de mortalidad por COVID-19 con un HR ajustado de 4,42 ( P<0,001) para hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) para CK-MB, 5,46 ( P<0,001) para (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) para CK, y 2,92 ( P<0,001) para MYO.

En otro análisis de sensibilidad, excluimos a los pacientes con infarto agudo de miocardio para mitigar los posibles factores de confusión relacionados con los antecedentes de enfermedad cardíaca. Tras ajustar por edad, sexo y comorbilidades, el aumento de CK-MB (HR ajustado, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (HR ajustado, 6,95 ; P<0,001), CK (HR ajustado, 3,45 ; P<0.001), (NT-pro)BNP (HR ajustado, 4,88 ; P<0,001), y MYO (HR ajustado, 4,20 ; P<0,001) siguieron estando significativamente asociados con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas de COVID-19 en esta subcohorte.

Más importante aún, los pacientes con niveles de biomarcadores cardíacos que oscilaban entre los valores de corte recientemente establecidos y los ULN de referencia del laboratorio seguían mostrando un porcentaje de supervivencia significativamente menor que aquellos con niveles de marcadores por debajo de los valores de corte recientemente establecidos (Figura 2). Los CRI ajustados para la muerte por todas las causas a los 28 días de los pacientes con biomarcadores cardíacos entre los valores de corte y los ULN fueron de 8,54 ( P<0,001) para la hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) para la CK-MB, 8,70 ( P<0,001) para el (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) para la MYO, y 1,71 ( P=0,009) para la CK en comparación con aquellos con niveles de marcadores por debajo de los umbrales (Tabla 4). Esto significa que los pacientes con niveles de biomarcadores incluso limítrofes (entre el ULN y los puntos de corte recientemente establecidos), tal como se definen en nuestro estudio actual, podrían seguir teniendo un mayor riesgo de mortalidad a los 28 días.

En general, encontramos que el número de pacientes que mostraban biomarcadores por encima de los valores de corte recientemente establecidos pero por debajo de los ULN definidos por el laboratorio en el momento del ingreso eran 89 para hs-cTnI, 779 para CK-MB, 533 para (NT-pro)BNP, 308 para MYO y 646 para CK (Figura 2). Estos datos revelaron que la prevalencia de la lesión cardíaca podría estar sustancialmente subestimada por los valores ULN actuales definidos por el laboratorio.

Patrones de trayectoria de los biomarcadores cardíacos y de la elevación de los factores inflamatorios en pacientes con COVID-19

Para seguir demostrando la causa mecánica de la lesión cardíaca en los pacientes con COVID-19 determinamos la relación temporal de la elevación de los biomarcadores cardíacos con la de los marcadores inflamatorios a lo largo del tiempo, analizamos las proporciones acumuladas de pacientes con aumento de los biomarcadores cardíacos en asociación con los factores inflamatorios de PCR, recuento de neutrófilos y elevación de IL-6 durante todo el período de estudio. Esto se basó en el ULN definido por el laboratorio y se analizó desde el momento del inicio de los síntomas (día 0) hasta el final del seguimiento, como se ilustra en la figura S4.

Entre los pacientes sin signos de lesión cardíaca (definidos por tener hs-cTnI o CK-MB elevadas por encima de su ULN), los aumentos de los marcadores inflamatorios fueron menores y más lentos que los de los pacientes con lesión cardíaca (figura S4A). En los pacientes que presentaban lesión cardíaca durante toda la hospitalización, el porcentaje de neutrófilos y la PCR aumentaron rápida y simultáneamente tras el inicio de la enfermedad, seguidos inmediatamente por los aumentos de CK-MB, MYO y hs-cTnI. Por el contrario, la elevación significativa de la IL-6 se produjo sólo después de los aumentos de estos marcadores miocárdicos y fue altamente elevada principalmente en los pacientes con evidencia de lesión cardíaca (Figura S4A).

Dividimos además a los pacientes en grupos de resultados pobres y favorables según la aparición de la muerte, el tratamiento en la unidad de cuidados intensivos y la ventilación mecánica desde el ingreso hasta el final del seguimiento, donde los pacientes con cualquiera de los eventos mencionados fueron clasificados como en el grupo de resultados pobres y los pacientes sin ninguno de los eventos mencionados estaban en el grupo de resultados favorables. Los patrones temporales de los biomarcadores miocárdicos y los factores inflamatorios estaban corregidos entre estos dos grupos (figura S4B). En comparación con los pacientes con resultados favorables, los aumentos del porcentaje de neutrófilos y de la PCR mostraron una pendiente más pronunciada en los pacientes con malos resultados. La proporción de pacientes con aumento de la hs-cTnI fue significativamente mayor en el grupo de resultados malos que en el de resultados favorables. Los pacientes con niveles mínimos de (NT-pro)BNP tuvieron en general un resultado mucho más favorable. En particular, la elevación del nivel de IL-6 en suero fue altamente pronóstica de un mal resultado y se situó ligeramente por detrás de la elevación de biomarcadores cardíacos como la hs-cTnI en los pacientes con un mal resultado. Por el contrario, el aumento de la IL-6 se retrasó significativamente y se atenuó en amplitud en los pacientes con un resultado favorable (figura S4B). Además, las magnitudes de las inducciones tanto de los marcadores miocárdicos como de los factores inflamatorios fueron mayores en los pacientes con mala evolución que en los de evolución favorable (figura S5).

El aumento de los niveles de los marcadores inflamatorios (PCR) y de los marcadores de coagulación (dímero d) también se asoció significativamente con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas a los 28 días de la COVID-19 y tuvo efectos interactivos con los marcadores de lesión cardíaca en la predicción de los malos resultados de la COVID-19 (Tabla 3; Tabla S10).

Discusión

Este estudio retrospectivo es una evaluación exhaustiva de los biomarcadores cardíacos séricos con respecto a la mortalidad por todas las causas a los 28 días de COVID-19. Demostramos que las elevaciones de biomarcadores como hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP o MYO basadas en los valores de corte normales del laboratorio de referencia eran altamente pronósticas de la mortalidad por todas las causas a los 28 días, incluidas las muertes ocurridas poco después del ingreso. Sin embargo, los valores de corte estándar utilizados actualmente para el diagnóstico probablemente subestimaron el verdadero alcance de la lesión cardíaca. Los nuevos valores de corte establecidos en nuestro estudio para el pronóstico del COVID-19 eran mucho más bajos que los umbrales de corte actualmente aceptados por los laboratorios (en aproximadamente un 50%). El patrón dinámico de la elevación de los biomarcadores cardíacos mostró que su aparición coincidió con la elevación de la PCR y de los neutrófilos, pero precedió a la elevación de la IL-6.

Estos hallazgos son coherentes con informes anteriores que indican que los biomarcadores de lesión cardíaca se asocian con un mayor riesgo de mortalidad por COVID-19.7,10 Los niveles elevados de troponina I cardíaca y (NT-pro)BNP, CK-MB y MYO también se asocian a síntomas más graves y a la progresión de la enfermedad.11-14 Nuestro mayor tamaño de muestra ayudó a definir mejor y a mejorar las características de rendimiento de estos biomarcadores para la COVID-19, que se manifiestan con resultados muy divergentes, desde la recuperación total hasta la muerte rápida. Los biomarcadores específicos del corazón, como la hs-cTnI, la CK-MB y el (NT-pro)BNP, suelen tener un mejor rendimiento que los marcadores inespecíficos como la CK. Los niveles más bajos de los valores de corte recientemente establecidos de los marcadores de lesión cardíaca sugieren además que los ULN de laboratorio actualmente utilizados para estos marcadores, basados en los 99 percentiles de distribución en una población normal, podrían subestimar significativamente la extensión de la lesión cardíaca asociada a la COVID-19.

Los ULN de los marcadores de lesión cardíaca están principalmente establecidos y ampliamente reconocidos para el diagnóstico de la gravedad de la lesión cardíaca y, por lo tanto, tendrían el rendimiento satisfactorio para predecir el pronóstico de los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, es interesante que los resultados de la COVID-19 -una enfermedad asociada principalmente con el pulmón- también sean bien predichos por los biomarcadores cardíacos. Aunque la limitación inherente a un estudio retrospectivo hace imposible demostrar el efecto causal del aumento de los marcadores de lesión cardíaca con la muerte por COVID-19, el rendimiento de estos marcadores para predecir el pronóstico de la COVID-19 puede indicar el impacto patológico de la infección por SARS-CoV-2 o la patogénesis relacionada con la infección en el miocardio. En consonancia con esta hipótesis, Angeli et al encontraron un amplio espectro de anomalías en el ECG durante la hospitalización, incluidos cambios persistentes en el ST-T, fibrilación auricular y síndrome de bradicardia, en un estudio prospectivo con 50 pacientes internos con COVID-19. Entre los que presentaban resultados anormales en el electrocardiograma, en el 38% de ellos se registraron niveles séricos anormales de hs-cTnI.15

Es probable que la lesión cardíaca implique múltiples mecanismos, incluida la lesión primaria por la infección por SARS-COV-2 y la lesión indirecta por la respuesta inmunitaria desequilibrada con efectos dominantes de macrófagos y neutrófilos. Esto puede aumentar aún más por la hipoxemia sistémica o cardíaca y la microangiopatía y la microtormenta.2 La ECA2 -el receptor funcional y un portal de entrada tanto para el VACS como para el VACS-2- está muy expresada en el corazón y la vasculatura.3,16,17 Estudios anteriores indicaron que el VRS-COV es detectable en el corazón de los pacientes infectados18 y que la expresión de la ECA2 se regula a la baja tras la infección por el coronavirus, lo que conduce a una activación excesiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que puede agravar aún más la lesión miocárdica.19,20 La relación entre el SARS-COV-2 y la ECA2 proporciona un posible mecanismo según el cual el SARS-COV-2 se une a la ECA2 expresada en los cardiomiocitos/fibroblastos e induce la desregulación de la ECA2 y la disfunción del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que a su vez conduce a la disfunción cardíaca y a la progresión de la neumonía. Nuestro estudio más reciente indicó que los pacientes hospitalizados que utilizan inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina II tienen un riesgo significativamente menor de muerte por todas las causas a los 28 días en comparación con los no usuarios en pacientes con hipertensión hospitalizados con COVID-19.21 El análisis de autopsias de corazones de pacientes con COVID-19 sugirió una posible implicación de la inflamación sistemática en la lesión cardíaca.22 Sin embargo, hasta ahora no hay datos que demuestren directamente la presencia del SARS-CoV-2 en el tejido miocárdico ni la influencia directa de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la lesión cardíaca de los pacientes con COVID-19.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, las limitaciones inherentes a los estudios retrospectivos hacen imposible determinar si la lesión cardíaca es el efecto causal en el pronóstico de COVID-19. En segundo lugar, los puntos de corte de los marcadores de lesión cardíaca para predecir los resultados de la COVID-19 se establecieron sobre la base de una población china, lo que requerirá nuevas validaciones externas de otras cohortes independientes. En tercer lugar, en las circunstancias urgentes durante la pandemia de COVID-19, no todos los marcadores y exámenes (p. ej., electrocardiograma, tomografía computarizada por ultrasonido y resonancia magnética) relacionados con la lesión cardíaca se realizaron y recopilaron completamente durante todo el período de hospitalización de todos los participantes. La recopilación incompleta de datos en múltiples sitios podría conducir a efectos de confusión en la magnitud de la asociación entre los marcadores de lesión cardíaca y el pronóstico de COVID-19 y el rendimiento de predicción de esos marcadores para la muerte de COVID-19. En cuarto lugar, debido al limitado tamaño de la muestra, se desconoce si esos marcadores miocárdicos son también eficaces para predecir los resultados de la COVID-19 en pacientes con diferentes complicaciones o comorbilidades. En quinto lugar, dado que todos los participantes en este estudio eran pacientes hospitalizados, los resultados de este estudio podrían no ser totalmente aplicables a todos los individuos de la población general infectada por el SARS-COV-2, como los pacientes ambulatorios en centros de aislamiento o en la comunidad. En sexto lugar, podría haber un sesgo de selección de los sujetos del estudio porque los marcadores miocárdicos pueden examinarse con más frecuencia en pacientes con sospecha de lesión cardíaca o con signos de enfermedades cardiovasculares que en la población general de pacientes. Los antecedentes desequilibrados de insuficiencia cardíaca, el momento del ingreso y la disponibilidad de recursos médicos también podrían introducir factores de confusión en nuestra conclusión. Por lo tanto, las asociaciones entre los biomarcadores cardíacos y la mortalidad por COVID-19 y los puntos de corte exactos de esos marcadores para el pronóstico de la COVID-19 con una sensibilidad y especificidad adecuadas en toda la población de pacientes deben seguir investigándose en la población general a gran escala y en los estudios prospectivos y ensayos controlados aleatorios rigurosamente diseñados.

En conclusión, el patrón de biomarcadores cardíacos anormales en los pacientes con COVID-19 se asoció significativamente con un mayor riesgo de mortalidad, y los valores de corte para el pronóstico de COVID-19 recientemente establecidos de hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK y MYO resultaron ser mucho más bajos (≈50%) que los límites normales superiores de referencia para la población general. Es clínicamente significativo que los niveles fluctuantes de los biomarcadores miocárdicos deban ser objeto de un seguimiento intensivo, y los pacientes con niveles elevados de esos biomarcadores deben ser intervenidos oportunamente para mejorar el pronóstico de la COVID-19. Nuestros hallazgos apoyan la realización de estudios prospectivos adicionales y ensayos clínicos controlados aleatorios para validar con precisión los umbrales de riesgo y el impacto exacto de la lesión miocárdica en los individuos con COVID-19.

Perspectivas

Para evaluar adecuadamente a los pacientes con COVID-19 en el momento del ingreso, el umbral de corte de anormalidad para hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK y MYO en el momento del ingreso debe ser inferior al rango de laboratorio recomendado actualmente. El uso de los valores de referencia estándar del laboratorio podría subestimar el alcance de la lesión cardíaca. La medición de biomarcadores específicos del corazón y la interpretación adecuada al ingreso pueden ayudar a identificar a los pacientes con COVID-19 con una trayectoria de alto riesgo. Las elevaciones pueden ayudar a proporcionar referencias para el manejo, el seguimiento y la inscripción en estudios prospectivos y ensayos clínicos controlados aleatorios.

Agradecimientos

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou y F. Lei diseñaron el estudio, recogieron y analizaron los datos y redactaron el manuscrito. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang y A. Blet diseñaron el estudio y redactaron el manuscrito. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang y D. Xiang recogieron y revisaron los datos clínicos, de laboratorio y radiológicos. Y.-M. Liu y J. Chen realizaron el análisis estadístico. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao y Z.-G. Editó el manuscrito y aportó valiosas sugerencias para el diseño del estudio y el análisis de los datos. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang y Y. Yan revisaron, interpretaron y comprobaron los datos clínicos. Y. Wang, P.P. Liu y H. Li contribuyeron a partes iguales, diseñaron el proyecto, editaron el manuscrito y supervisaron el estudio. Todos los autores han aprobado la versión final de este artículo.

Materiales complementarios

Tablas en línea I-X

Figuras en línea I-V

Notas a pie de página