Wayans, el noveno de diez hermanos, nació en Nueva York, hijo de Elvira Alethia (Green), ama de casa y trabajadora social, y de Howell Stouten Wayans, gerente de un supermercado. Su familia fue testigo de Jehová. Wayans creció en las Fulton Houses del barrio de Chelsea, en Manhattan, y se graduó en 1989 en la Bayard Rustin High School for the Humanities.
En el programa In Living Color de la Fox, comenzó como DJ SW-1 y más tarde se convirtió en actor principal, trabajando con los hermanos Dwayne, Keenen (el creador del programa), Damon, Marlon y la hermana Kim.
Junto con Marlon, Shawn Wayans creó y protagonizó la comedia de situación The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) y coescribió, co produjo ejecutivamente y protagonizó el largometraje Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), en el que también actuó Keenen. Wayans actuó como invitado en episodios de MacGyver y Hangin’ with Mr. Cooper y puso la voz de Toof en la serie infantil de animación Waynehead (basada en las experiencias reales de la infancia de su hermano Damon).
Después de un papel secundario en el drama de pandillas New Blood (1999), la fortuna cinematográfica de Wayans aumentó drásticamente cuando coprotagonizó con su hermano Marlon una película de éxito dirigida por su hermano mayor Keenen: Scary Movie (1999-2000), una sátira cómica (que también coescribió) de la entonces reciente tendencia de las películas de terror como Scream.
Wayans interpretó al aparentemente cerrado Ray Wilkins, papel que volvió a interpretar en la igualmente popular secuela de 2001 Scary Movie 2. Hasta la fecha, Wayans no ha participado en secuelas posteriores.
Mantuvo intacto el equipo familiar cuando él y Marlon protagonizaron la comedia White Chicks (2004), dirigida por Keenen, en la que interpretaban a un par de agentes del FBI obligados a hacerse pasar por herederas rubias mimadas. Shawn también recibió una parte de los créditos de la historia y el guión de la película. Wayans volvió a formar equipo con Marlon y Keenen para la comedia de 2006 Little Man, en la que Wayans actuó, coescribió y coprodujo.