Abstract
Estudiamos a 123 pacientes con tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST) entre 1979 y 2002. Sin embargo, 90 se produjeron de forma esporádica mientras que 33 estaban asociados a la neurofibromatosis tipo 1 (NF1). La supervivencia se calculó mediante curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para identificar factores pronósticos independientes. La supervivencia a 5 años de 110 pacientes no metastásicos fue del 54%; (33% NF1 y 63% esporádicos ). El estadio y la localización del tumor fueron indicadores pronósticos significativos tras el análisis univariante. Sin embargo, tras el análisis multivariante, sólo la NF1 () y el volumen tumoral de más de 200 m () siguieron siendo predictores independientes de un mal resultado.Recomendamos que se tenga en cuenta la NF1 durante la estadificación del MPNST.Dado que la tasa de supervivencia en el grupo de NF dependía del volumen tumoral, puede estar justificado el cribado rutinario de estos pacientes con FDG PET y/o RMN, para así estadificarlos y controlarlos lo antes posible.
1. Introducción
Los tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST) son sarcomas de tejidos blandos agresivos y localmente invasivos, que suelen presentarse como un bulto doloroso de rápido crecimiento. Estos tumores representan hasta el 10% de todos los sarcomas de tejidos blandos y se asocian a un mal pronóstico a menos que se realice una escisión amplia del tumor antes de que se produzca una invasión local o una metástasis a distancia. La incidencia de los MPNST esporádicos es baja, con un riesgo a lo largo de la vida del 0,001%, pero en asociación con la enfermedad familiar neurofibromatosis tipo 1 (NF1), donde estos tumores a menudo surgen de la transformación maligna de un neurofibroma plexiforme, la incidencia es mucho mayor. Evans et al. estiman que el riesgo de desarrollar un MNST a lo largo de la vida en la población de pacientes con NF1 es de hasta un 13%. Varios estudios han comparado la supervivencia de los tumores esporádicos y los asociados a la NF1, pero no se ha llegado a un consenso sobre si la NF1 es un factor independiente de mal pronóstico o no.
El objetivo del estudio era determinar los factores importantes para el resultado en una gran población de pacientes con MPNST de dos centros del Reino Unido para la cirugía de tumores de tejidos blandos.
2. Pacientes y métodos
Se revisaron los registros médicos de 135 pacientes diagnosticados con MPNST tratados entre 1979 y 2002 en dos centros del Reino Unido. En 12 pacientes, no había suficientes datos de seguimiento y fueron excluidos; quedando 123 pacientes que tenían datos de seguimiento de 6 meses a 21 años y fueron incluidos en el análisis.
Los pacientes con NF1 fueron identificados por la presencia de ciertos rasgos característicos basados en los criterios de diagnóstico de la NF1, incluyendo rasgos como manchas café con leche, nódulos de Lisch, neurofibromatos múltiples y antecedentes familiares apositivos. La mención en la historia clínica del paciente de un diagnóstico de NF1 se aceptó como prueba suficiente para incluir al individuo en el grupo de NF1.
Los histopatólogos que forman parte del panel nacional de tumores musculoesqueléticos confirmaron los diagnósticos de NMPNST y utilizaron el sistema Trojani para clasificar histológicamente los tumores. La fecha de diagnóstico se tomó como la fecha de la primera biopsia o escisión a partir de la cual se realizó el diagnóstico histológico de los MPNST.
Las notas de la operación y los informes histológicos se utilizaron para determinar la extensión de la cirugía y los márgenes conseguidos. A los efectos de este análisis, se consideró que la amputación o la escisión amplia proporcionaban una limpieza adecuada; se consideró que la escisión marginal y la desobstrucción proporcionaban márgenes de limpieza inadecuados. Se documentaron las intenciones de quimioterapia y radioterapia y se calcularon el tamaño y el volumen del tumor mediante registros quirúrgicos o de resonancia magnética.
Los datos de supervivencia se calcularon mediante curvas de Kaplan-Meier y se realizó un análisis multivariante mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox utilizando el paquete estadístico SPSS 13.0. El efecto de cada variable se comparó con el efecto del grupo en su conjunto.
3. Resultados
De los 123 pacientes de este estudio con MPNST, 33 pacientes (27%) tenían NF1. Los pacientes con NF1 eran significativamente más jóvenes en el momento del diagnóstico que aquellos con tumores esporádicos, con una edad media de 26 años en comparación con los 53 años de los MPNST esporádicos. También hubo diferencias significativas en la distribución de la localización de los tumores entre los dos grupos, con una sobrerrepresentación relativa de los tumores de las extremidades periféricas en el grupo esporádico y de los tumores axiales en el grupo con NF1 (véase la figura 1). No hubo diferencias significativas en los volúmenes tumorales encontrados en los grupos de NF1 y esporádicos.
Frecuencia de tumores por sitio.
La supervivencia general a los 5 años para todos los 123 pacientes fue del 51% y fue significativamente peor para los pacientes con NF1 que para aquellos con MPNST esporádicos (32% frente al 60%; ). 13 pacientes (11%) tenían la enfermedad en estadio IV del IUCC-TNM (metástasis en el momento del diagnóstico). La enfermedad en estadio IV era más común en los pacientes con NF1 (15%) que en los que tenían tumores esporádicos (9%), pero la NF1 seguía asociada a una supervivencia a 5 años significativamente peor si se eliminaban del análisis los pacientes con enfermedad en estadio IV (33% frente a 63%; )(véase la figura 2).
Supervivencia de Kaplan-Meier en pacientes sin metástasis en el momento del diagnóstico.
El efecto de otros factores sobre la supervivencia en el grupo de pacientes sin metástasis en el momento del diagnóstico se investigó mediante el análisis de Kaplan-Meier y se documenta en la Tabla 1.
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Dos factores siguieron siendo significativos en el análisis multivariante de regresión de Cox. Los tumores con un volumen de 200 ml tuvieron un pronóstico significativamente mejor (HR 0,355, 95% CI 0,15-0,82, )que los tumores más grandes, y los tumores NF1 se asociaron con un pronóstico significativamente peor en comparación con los que ocurren esporádicamente (HR 1,811, 95% CI 1,175-2,791, ).
El tratamiento local incluyó cirugía en el 94% y radioterapia en el61%. La quimioterapia se administró en el 26%. 2/33 (94%) del grupo NF1 y 5/90 (94%) del grupo no NF1 recibieron cirugía. 20/33 (65%) del grupo NF1 y 55/90 (61%) del grupo no NF1 recibieron radioterapia. El tipo de tratamiento no tuvo un efecto significativo en la supervivencia. Se lograron márgenes de escisión adecuados en una proporción similar de tumores NF1 y esporádicos (31% frente a 28%). La recidiva local se produjo en 24 pacientes. Cuando se intentó la cirugía, se lograron márgenes quirúrgicos adecuados en el 28% de los pacientes, de los cuales el 6% desarrolló una recidiva local. En el 72% restante de los pacientes en los que no se lograron márgenes quirúrgicos adecuados, la tasa de recidiva local fue del 30%. Esta diferencia en la recidiva local fue estadísticamente significativa mediante la prueba de chi-cuadrado.
Aunque los pacientes con recidiva local mostraron una tendencia hacia una peor supervivencia, ésta no alcanzó significación estadística. Se observó una tendencia hacia una peor supervivencia libre de recidiva local en la NF1 (supervivencia a 5 años del 70% frente al 81% en los tumores esporádicos), pero esto no alcanzó significación estadística.
4. Discusión
Debido a la relativa rareza de los MPNST, ha habido pocos estudios amplios sobre la supervivencia y los que informan de la supervivencia a 5 años carecen de consistencia, con tasas de supervivencia en el rango de 39-85%. Nuestra supervivencia global del 51% está dentro de este rango. Existe una falta de consenso similar sobre la cuestión de si la NF1 es o no un indicador independiente de mal pronóstico. Varios estudios indican que no hay diferencias significativas entre los dos grupos. Otros, incluido este estudio, informan de un peor resultado en los pacientes con NF1. Se ha sugerido que los pacientes con NF1 son más propensos a presentar tardíamente MPNSTs porque pueden no estar tan preocupados por la aparición de nuevas inflamaciones como el resto de la población. En nuestro estudio, un mayor porcentaje de pacientes con NF1 tenía enfermedad metastásica en el momento de la presentación (15% frente al 9%), pero incluso con la exclusión de estos casos del análisis, nuestro estudio de los 110 pacientes restantes demostró que las tasas de supervivencia a 5 años en los pacientes con NF1 eran sólo la mitad de buenas que en los pacientes con tumores esporádicos. La NF1 fue también un predictor independiente de mal pronóstico en el análisis multivariante. Entre las posibles explicaciones del peor pronóstico observado en los pacientes con NF1 se encuentran las diferencias en el perfil genético de los tumores que surgen en estos dos grupos, que podrían afectar al potencial agresivo. Otros cánceres, como el de mama y el de ovario, también han mostrado un peor pronóstico en los casos familiares en comparación con los que ocurren de forma esporádica.
Los informes que indican que los pacientes con NF1 tienen un riesgo estimado de vida de desarrollar MPNST superior al 10%, junto con nuestros hallazgos de una supervivencia significativamente peor en la NF1, subrayan el riesgo que suponen estos tumores, y el peligro de la complacencia sobre nuevos episodios de dolor o hinchazón en estos individuos.
Este informe demuestra claramente que a los pacientes con NF1 se les diagnostica un tumor maligno a una edad significativamente más temprana que a aquellos con tumores esporádicos y es consistente con otros estudios . Esto refleja la naturaleza de la NF1 como un rasgo neoplásico familiar que predispone a tumores tanto benignos como malignos. El gen NF1 fue identificado en 1987 y funciona como un gen supresor de tumores. Otros rasgos neoplásicos familiares también presentan cambios malignos dependientes de la edad a una edad más temprana que en la población general.
En el análisis univariante, el volumen del tumor, el estadio y la localización también resultaron ser predictores significativos de la supervivencia. El volumen del tumor fue el único factor que, junto con la NF1, siguió siendo significativo en el análisis multivariante. El grado histológico no se correlacionó con la supervivencia; sin embargo, el resultado puede haber sido sesgado debido al pequeño número (15/129) de tumores de bajo grado. Los datos publicados recientemente por Hagel et al. apoyan nuestros hallazgos de que el grupo NF1 es más joven, tiene más tumores localizados axialmente y tiene un peor pronóstico. Curiosamente, presentaron pruebas de que la histopatología de los tumores asociados a la NF1 difiere del tipo esporádico. Esto puede explicar por qué no hemos visto una correlación entre el grado histológico y la supervivencia. Ellos propusieron que, si un nuevo sistema de clasificación incluyera la NF1 como un pronóstico independiente, tal vez el grado y la supervivencia se correlacionarían.
No hubo diferencias observables entre los volúmenes de los tumores en los grupos esporádicos y NF1. Independientemente de la biología, un tumor de pequeño volumen ofrece un mejor pronóstico debido a la mayor posibilidad de lograr márgenes de resección amplios.
Encontramos que los tumores que afectan a la porción periférica de la extremidad superior se asociaron con la mejor supervivencia en el análisis univariante. Curiosamente, los tumores situados en el plexo lumbosacro también parecían tener un pronóstico favorable. Sin embargo, dado que este grupo representa sólo el 11% del total, este hallazgo debe interpretarse con precaución. Los tumores periféricos de las extremidades inferiores representaron la mayor proporción de tumores del grupo NF1 (32%) y formaron la mayoría (58%) de los tumores de gran volumen. Estos factores de mal pronóstico en nuestro grupo de tumores de las extremidades inferiores hacen que las diferencias de supervivencia univariantes específicas del lugar desaparezcan en el análisis multivariante. Otros estudios han informado de que los tumores periféricos, en lugar de los situados en el centro, tienen mejores tasas de supervivencia. Es probable que esto se deba a que estos tumores son más susceptibles de ser resecados con márgenes amplios o a que se detectan antes.
Recientemente, los centros especializados han utilizado la tomografía por emisión de positrones para detectar la captación de 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG PET) en estos tumores. Fisher et al. demostraron que la FDGPET es una herramienta útil en el seguimiento de pacientes con NF1 clínicamente estables con neurofibromasplexiformes, ya que podía predecir cuáles tenían más probabilidades de crecer rápidamente. Asimismo, Brenner et al. descubrieron que en los pacientes de NF1 con MPNST, una mayor captación durante la PET con FDG se asociaba a una supervivencia significativamente peor, mientras que la clasificación histopatológica del tumor no predecía el resultado.
El tratamiento definitivo de los MPNST implica la extirpación quirúrgica del tumor. La terapia adyuvante o neoadyuvante se considera cada vez más, pero no se ha demostrado que mejore la supervivencia de forma consistente. Sólo cinco pacientes de este estudio no recibieron algún tipo de tratamiento quirúrgico.
Está bien documentado que estos tumores pueden extenderse distancias considerables a lo largo de los nervios y, si se sospecha, debe realizarse una sección congelada en los límites proximal y distal de la resección del nervio para garantizar unos márgenes claros. Se lograron márgenes quirúrgicos adecuados en 31 de 118 pacientes (26%) y sólo el 6% de estos pacientes desarrollaron una recurrencia local de su tumor, en contraste con el 30% de los pacientes en los que los márgenes de limpieza se consideraron inadecuados. Cuando se produjo una recidiva local, ésta se asoció con un peor resultado, pero la tendencia no alcanzó significación estadística. Otros estudios informan de que la imposibilidad de lograr el control local del tumor tiene una relación importante con el fracaso del tratamiento y el mal resultado.
Cualquier paciente con un MPNST en asociación con la NF1 debe ser cuidadosamente estadificado antes del tratamiento y debe ser manejado por un equipo multidisciplinar familiarizado tanto con los sarcomas de tejidos blandos como con la NF1. En aquellos pacientes que fueron tratados con intención curativa y tuvieron una resección marginal, las tasas de recurrencia se mantuvieron bajas 3/32. Por lo tanto, recomendamos que la vigilancia postoperatoria se mantenga de acuerdo con las directrices actuales del NICE sobre sarcomas y la declaración de la conferencia sobre la NF1.
Concluimos que como la NF1 es un indicador independiente de mal pronóstico en los MPNST, recomendamos que se tenga en cuenta durante la estadificación del tumor. Puede ser necesario tener sistemas de estadificación separados para los tumores esporádicos y los asociados a la NF1 para reflejar esto. Dado que la tasa de supervivencia en el grupo de la NF dependía del volumen del tumor, puede estar justificado el cribado rutinario de estos pacientes con FDG PET o IRM, para así estadificarlos y controlarlos lo antes posible.