Prostataspecifikt antigen (PSA) screening infördes allmänt för nästan 30 år sedan, och även om det har gynnat många män har det fortfarande inneboende nackdelar. Begränsningar i känsligheten har lett till onödiga prostatabiopsier och upptäckt av kliniskt obetydlig prostatacancer (PCa). PSA-screening inleddes på 1990-talet, vilket ledde till en ökad förekomst av PCa eftersom fler män diagnostiserades med sjukdom i ett tidigare stadium.1 En bieffekt av screeningen var diagnosen av mer lågrisk och ofta indolent sjukdom som resulterade i överbehandling och efterföljande ökad sjuklighet. På grund av den potentiella skadan av överbehandling och de motstridiga resultat som sågs i två stora screeningstudier gav United States Preventive Services Task Force (USPSTF) PCa-screening en ”D”-rekommendation 2012. 2-4 Nettoresultatet var minskad allmän screening, med en minskning av incidensen av lokaliserad PCa med 7,5 % men en ökning av incidensen av metastaserad sjukdom med 1,4 %. 5 USPSTF:s beslut från 2012 var omdiskuterat eftersom både läkare och deras patienter tyckte att rekommendationen var kontroversiell. Individuella screeningrutiner har fortsatt, även om rutinerna är mycket varierande.6,7 År 2017 släppte USPTSF en preliminär rekommendation med betyget ”C” och angav en uppsjö av skäl för läkare att diskutera screening med lämpliga kandidater.8 Dessa skäl omfattade European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trialens konstaterande av en fortsatt fördel av screening i åldrarna 55-69 år, ökad användning av aktiv övervakning för att minska risken för överbehandling och behovet av screening hos dem som löper störst risk att drabbas av PCa, t.ex. afroamerikaner och män med PCa i släkten. Kontroversen och förvirringen bland både läkare och patienter när det gäller PSA-screening understryker behovet av en bättre metod för att screena för PCa.

Multiparametrisk magnetresonanstomografi

Multiparametrisk magnetresonanstomografi (mpMRI) är ett ytterligare test som bör ingå i utredningen av patienter med förhöjt PSA-värde för att inte bara utesluta kliniskt signifikant sjukdom och på så sätt undvika biopsi, utan också för att styra biopsierna mot lesioner, vilket förbättrar biopsins effektivitet och ökar upptäcktsfrekvensen av kliniskt signifikant sjukdom.

Men även om mpMRI av prostatan utgör en kliniskt användbar avbildningsmodalitet som gör det möjligt för läkare att visualisera misstänkta lesioner i prostatan har den inneboende begränsningar, såsom svårigheter att visualisera små tumörer (<0,5 mL) och ofta underskattar storleken på lesioner. Ändå förblir mpMRI ett kraftfullt diagnostiskt verktyg. En metaanalys av studier som undersökte mpMRI:s noggrannhet när det gäller att upptäcka PCa fann en känslighet på 44 %-87 % och ett negativt prediktivt värde på 92 %-94 %. 9-11 Att bättre kunna visualisera lesioner i prostatan ledde till utvecklingen av plattformssystem för fusionsbiopsi, vilket gör det möjligt för urologer att slå samman ultraljud (US) i realtid och tidigare lagrade mpMRI-bilder för att lättare kunna rikta in sig på misstänkta lesioner. Med hjälp av detta tillvägagångssätt jämförde Siddiqui et al. i en prospektiv studie med 1003 män systematiska biopsier med fusionsstyrda biopsier och fann en överensstämmelse mellan biopsierna i 69 %.12 Ännu viktigare var att det fanns en 17 % minskning av upptäckten av kliniskt obetydlig (CI) sjukdom med en samtidig signifikant 30 % ökning av upptäckten av högrisksjukdom.12 En metaanalys av flera studier som jämförde transrectal US (TRUS)-guidade biopsier med MRI-fusionsbiopsier rapporterade liknande övergripande nivåer av PCa-detektion, men fusionsbiopsier hade bättre sensitivitet (91 %) för att upptäcka signifikant PCa samtidigt som de undvek PCa med låg risk nästan två gånger bättre än TRUS-guidade biopsier. 13 Dessutom har riktade biopsier visat sig fungera bättre än transrektala ultraljudsbiopsier (TRUS) vid alla PSA-intervall. 14 I en studie av Shakir et al. av både biopsi-naiva män och män med tidigare negativa biopsier uppgraderade riktade biopsier systematiska biopsier i alla PSA-områden, och uppgraderingsgraden ökade med stigande PSA-värde.15 Flera studier har visat att mpMRI/US-fusionsbiopsier är fördelaktigare än enbart TRUS-biopsier, bland annat genom förbättrad diagnostik av kliniskt signifikant sjukdom. Denna teknik gör det möjligt för urologer att ytterligare bemöta den kritik som USPSTF ursprungligen genererade 2012.

Men medan nyttan av mpMRI för att vägleda och förbättra biopsierna redan har påvisats, har man inte nått samförstånd om dess roll vid screening för PCa. Med detta i åtanke var syftet med PROMIS-studien att fastställa om mpMRI var överlägsen TRUS-styrda systematiska 12-kärniga biopsier för upptäckt av signifikant PCa efter initial screening med PSA. Denna multicenterstudie omfattade 576 biopsi-naiva män med misstanke om cancer baserat på förhöjt PSA, onormal digital rektalundersökning eller familjehistoria. Efter inskrivningen fick alla patienter en 1,5 Tesla mpMRI med både standard 10-12 core TRUS-biopsi och template prostate mapping (TPM) core-biopsier var 5 mm som guldstandard för cancerupptäckt.16 När man tittar på TPM-biopsierna i denna kohort var den totala cancerupptäcktsfrekvensen (CDR) 71 % (408 män). För att fastställa känslighet och specificitet för både mpMRI- och TRUS-biopsier definierade författarna kliniskt signifikant cancer på flera olika sätt: Gleason Score (GS) ≥ 4+3 eller cancerkärnans längd ≥ 6 mm (n=230), GS ≥ 3+4 eller cancerkärnans längd ≥ 4 mm (n=331) eller någon GS ≥ 3+4 (n=308).16 Signifikanta skillnader sågs i de prediktiva förmågorna när mpMRI jämfördes med TRUS-biopsier, som är den nuvarande vårdstandarden. Sensitiviteten och specificiteten för mpMRI för att upptäcka CS-sjukdom varierade mellan 87 %-93 % och 41 %-47 % jämfört med 48 %-60 % respektive 96 %-99 % med TRUS-biopsi. Negativa (NPV) och positiva prediktiva värden (PPV) för kliniskt signifikant sjukdom med mpMRI som screeningverktyg varierade från 72 %-89 % respektive 51 %-69 %, med det högsta NPV:et när man använde den strängaste definitionen av kliniskt signifikant sjukdom (GS ≥ 4+3).16 När man jämförde dessa värden med TRUS-biopsi varierade NPV och PPV från 63 %-74 % respektive 90 %-99 %.16 Denna studie visade den tydliga fördelen med mpMRI för att utesluta kliniskt signifikant sjukdom, särskilt när kriterierna för signifikans ökade. Allt detta innebär att screening av mpMRI potentiellt skulle kunna undvika onödiga biopsier. Dessa författare förutspådde att om endast de män med positiva bilddiagnostiska fynd (Likert-poäng ≥ 3) genomgick biopsi, skulle 158 (27 %) män slippa en biopsi.16 Dessutom skulle det ske en minskning med 5-21 % av kliniskt obetydliga cancerfall som upptäcks och en ökning av upptäckten av signifikanta cancerfall med upp till 18 %, om man antar att mpMRI ledde till fusionsbiopsier med liknande cancerupptäcktsfrekvenser som schablonkartläggningen.16

Andra studier har tittat på NPV för mpMRI. I en studie av 100 histologiskt kartlagda prov från radikal prostatektomi hade 99/100 patienter lesioner som identifierades på preoperativ mpMRI. 10 När man tittade på proverna per lesion missades dock 26 (16 %) av de totala lesionerna (alla GS ≥ 3+4).10 I en annan studie av Rais-Bahrami et al. utvärderades den kliniska nyttan av mpMRI som ett komplement till PSA-screening och man fann att jämfört med enbart PSA ökade tillägget av mpMRI arean under kurvan (AUC) från 0,66 till 0,80 vid detektering av PCa med alla GS hos män som inte hade gjort biopsi.17 Med oro från både USPSTF och urologer över PSA-screeningens bristande känslighet har tillägget av mpMRI blivit ett värdefullt test för att öka känsligheten och därmed åtgärda denna oro.

Om man besparar männen onödiga prostatabiopsier undviker man komplikationer som kan följa med ingreppet samt undviker diagnosen av låggradig sjukdom. Genom att undvika biopsi kommer männen därför inte att utsättas för risk för vanliga morbiditeter i samband med prostatabiopsier (t.ex. hematuri, perinealt/rektalt obehag eller urinretention) och potentiellt dödliga infektiösa komplikationer, t.ex. sepsis. I en studie som publicerades 2011 av Steensels et al. fann man att när man jämförde med data från de föregående sex åren ökade deras förekomst av fluorokinolonresistenta Escherichia coli till 22 % och deras sjukhusvård för infektiösa komplikationer hade tredubblats till 3 %.18 Biverkningar sågs hos endast 44 män, med 8 (1 %) fall av sepsis och 58 (10 %) episoder av urinretention.

Med mpMRI av prostatan har urologer ett kraftfullt verktyg för att vägleda inte bara när biopsi ska göras, utan också var biopsi ska göras. Trots att det ger större noggrannhet när det gäller att upptäcka cancerlesioner finns det en debatt om när och hur mpMRI ska införlivas i klinisk praxis på grund av den initiala kostnaden för mpMRI. För närvarande rekommenderas mpMRI och fusionsbiopsi av experter inom både urologi och radiologi för patienter med tidigare negativ systematisk biopsi och fortsatt stigande PSA-värde eller misstanke om PCa.19 Den största nackdelen med screening med mpMRI är kostnaden. Många urologer och experter på hälso- och sjukvårdspolitik har ifrågasatt om en första mpMRI kommer att vara mer kostnadseffektiv eller inte genom att hitta mer kliniskt betydelsefull cancer och undvika kontinuerlig och onödig utredning av saknad cancer. Faria et al. använde CDR för både kliniskt signifikant och obetydlig sjukdom i en kohort inom PROMIS-studien för att undersöka både de kort- och långsiktiga kostnaderna för inledande mpMRI för patienter med förhöjt PSA. 20 Med hjälp av dessa patienter tillämpades modellering av kostnader och livskvalitet för att fastställa den mest kostnadseffektiva strategin per livskvalitetsår.20 Förutsedda utfall och kostnader för lokaliserad och metastaserande sjukdom uppskattades utifrån data från PIVOT- och STAMPEDE-studierna.20-22 Flera sekvenseringsvägar för mpMRI och biopsi modellerades för att maximera CDR för kliniskt signifikant sjukdom samtidigt som kostnaderna begränsades. Vid maximering av livskvalitetsår (QALY) per enhetspris fastställdes i analysen att det var mest kostnadseffektivt att erhålla en mpMRI i förväg och upp till två fusionsbiopsier efteråt. Med denna algoritm skulle 85 % av alla kliniskt betydelsefulla tumörer diagnostiseras. Denna kostnadsanalys liknar en annan modellstudie av de Rooij et al. Dessa författare undersökte kostnaden för den initiala och fortsatta behandlingen av en hypotetisk patient med förhöjt PSA (> 4 ng/mL) och eventuell efterföljande behandling för PCa, samtidigt som de antog att de hade en upfront mpMRI med fusionsbiopsi jämfört med en standardbehandling med systematisk TRUS-biopsi23 . Denna studie fann en nästan likartad kostnad mellan upfront mpMRI och standard TRUS-biopsi (2423 euro jämfört med 2392 euro).23 När man justerade för QALY var dock upfront mpMRI mer kostnadseffektivt. 23

Ett annat hinder för en utbredd användning av mpMRI för screening av prostata är behovet av dedikerad utbildning av både radiologer och urologer för att kunna utföra och tolka mpMRI på ett korrekt sätt. Specialiserad utbildning behövs för att korrekt erhålla MR-bilder av hög kvalitet, bestämma indexlesioner och Gleason-poäng, samt för att utveckla ett ökande förtroende för att identifiera specifika tumörplatser inom prostatan. 24 Variabilitet bland oerfarna läsare kan ses när patienter hänvisas till tertiära vårdcentraler med dedikerade uroradiologer. En studie av Hansen et al. visade att oenighet mellan centra förekom i 54 % av fallen.25 Mer erfarna uroradiologer minskade överläsningen av lesioner, vilket förbättrade både NPV och PPV för mpMRI.25 Lyckligtvis är överensstämmelsen mellan observatörerna god efter en dedikerad utbildning för att tolka mpMRI, och den förbättras ytterligare med hjälp av poängsystemet Prostate Imaging and Reporting Data Systems, version 2 (PI-RADSv2).26 Denna tillförlitlighet i rapporteringen framgår av PROMIS-studien, som hade en 80-procentig interobservatörsöverensstämmelse mellan mpMRI-rapporter.16

Sammanfattning

Och även om experterna redan rekommenderar mpMRI för patienter med fortsatt misstanke om cancer och en tidigare negativ biopsi, tycks det finnas enorma fördelar förknippade med att införliva mpMRI i PSA-screening för biopsi-naiva patienter. Samtidigt kommer urologer att undvika överdiagnostik och behandling av låggradig PCa och kommer också att undvika procedurkomplikationer genom att minska TRUS-biopsier. Resultaten av PROMIS-studien visar att mpMRI avsevärt överträffar systematiska biopsier när det gäller förmågan att utesluta kliniskt signifikant sjukdom. MPMRI på förhand kan inte bara utesluta höggradig sjukdom hos majoriteten av männen och bespara dem onödiga biopsier, utan män med tecken på PCa kan genomgå en riktad MRT/US-fusionsbiopsi med bättre noggrannhet än standard TRUS. Argumentet mot mpMRI i förväg har alltid varit inriktat på kostnaden. Efter att ha räknat in kostnaden för missad höggradig sjukdom har flera modelleringsstudier nu visat att mpMRI i förväg är mer kostnadseffektivt när man justerar för livskvalitet. Dessa studier visar att det finns stöd för att integrera mpMRI i screeningprotokollet för patienter med förhöjt PSA-värde eller misstanke om PCa för bättre diagnostik både före och under en riktad biopsi. Negativ mpMRI bör avråda från prostatabiopsi på grund av den låga avkastningen för betydande sjukdom och för att undvika den ökande frekvensen av infektiösa komplikationer.

Författare

Jonathan B. Bloom, MD1

Graham R. Hale, BS1

Samuel A. Gold, BA1

Kareem N. Rayn, BS1

Vladimir Valera, MD1

Bradford J. Wood, MD3

Baris Turkbey, MD2

Peter L. Choyke, MD2

Peter A. Pinto, MD1

1Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

2Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

3Center for Interventional Oncology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Correspondent: Peter A. Pinto, MD, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland. E-postadress: [email protected]

1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22:2141-2149.

2. Moyer VA, Force USPST. Screening för prostatacancer: U.S. Preventive Services Task Force rekommendation uttalande. Ann Intern Med. 2012;157:120-134.

3. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027-2035.

4. Pinsky PF, Prorok PC, Yu K, et al. Extended mortality results for prostate cancer screening in the PLCO trial with median follow-up of 15 years. Cancer. 2017;123:592-599.

5. Houston KA, King J, Li J, Jemal A. Trender i förekomsten av prostatacancer och prevalensen av screening för prostataspecifikt antigen efter socioekonomisk status och regioner i USA, 2004-2013. J Urol. 2017; published online ahead of print.

6. Squiers LB, Bann CM, Dolina SE, et al. Prostataspecifik antigentestning: mäns svar på 2012 års rekommendation mot screening. Am J Prev Med. 2013;45:182-189.

7. Hutchinson R, Akhtar A, Haridas J, et al. Testing and referral patterns in the years surrounding the US Preventive Services Task Force recommendation against prostate-specific antigen screening. Cancer. 2016;122:3785-3793.

8. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ. US Preventive Services Task Force 2017 Draft Recommendation Statement on Screening for Prostate Cancer: An Invitation to Review and Comment. JAMA. 2017;317:1949-1950.

9. Futterer JJ, Briganti A, De Visschere P, et al. Kan kliniskt signifikant prostatacancer upptäckas med multiparametrisk magnetresonanstomografi? En systematisk genomgång av litteraturen. Eur Urol. 2015;68:1045-1053.

10. Borofsky S, George AK, Gaur S, et al. What are we missing? Falsk-negativa cancerfall vid multiparametrisk MR-avbildning av prostatan. Radiology. 2017:152877.

11. Vargas HA, Hotker AM, Goldman DA, et al. Updated prostate imaging reporting and data system (PIRADS v2) recommendations for the detection of clinically significant prostate cancer using multiparametric MRRI: critical evaluation using whole-mount pathology as standard of reference. Eur Radiol. 2016;26:1606-1612.

12. Siddiqui MM, Rais-Bahrami S, Turkbey B, et al. Comparison of MR/ultrasound fusion-guided biopsy with ultrasound-guided biopsy for the diagnosis of prostate cancer. JAMA. 2015;313:390-397.

13. Schoots IG, Roobol MJ, Nieboer D, et al. Magnetic resonance imaging-targeted biopsy may enhance the diagnostic accuracy of significant prostate cancer detection compared to standard transrectal ultrasound-guided biopsy: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2015;68:438-450.

14. Shakir NA, George AK, Siddiqui MM, et al. Identifiering av tröskelvärden för prostataspecifika antigennivåer för att optimera upptäckten av kliniskt signifikant prostatacancer med hjälp av magnetresonanstomografi/ultraljudsfusionsstyrd biopsi. J Urol. 2014;192:1642-1648.

15. Raskolnikov D, George AK, Rais-Bahrami S, et al. Multiparametrisk magnetresonansavbildning och bildstyrd biopsi för att upptäcka invasion av seminblåsan av prostatacancer. J Endourol. 2014;28:1283-1289.

16. Ahmed HU, El-Shater Bosaily A, Brown LC, et al. Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study. Lancet. 2017;389(10071):815-822.

17. Rais-Bahrami S, Siddiqui MM, Vourganti S, et al. Diagnostiskt värde av biparametrisk magnetisk resonanstomografi (MRI) som ett komplement till prostataspecifikt antigen (PSA)-baserad upptäckt av prostatacancer hos män utan tidigare biopsier. BJU Int. 2015;115:381-388.

18. Steensels D, Slabbaert K, De Wever L, et al. Fluorokinolonresistenta E. coli i tarmfloran hos patienter som genomgår transrektal ultraljudsstyrd prostatabiopsi – bör vi omvärdera våra rutiner för antibiotikaprofylax? Clin Microbiol Infect. 2012;18:575-581.

19. Rosenkrantz AB, Verma S, Choyke P, et al. Prostatamagnetisk resonanstomografi och magnetisk resonanstomografi riktad biopsi hos patienter med en tidigare negativ biopsi: Ett konsensusuttalande från AUA och SAR. J Urol. 2016;196:1613-1618.

20. Faria R, Soares MO, Spackman E, et al. Optimering av diagnosen av prostatacancer i eran av multiparametrisk magnetisk resonanstomografi: En kostnadseffektivitetsanalys baserad på Prostate MR Imaging Study (PROMIS). Eur Urol. 2017; published online ahead of print.

21. James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Överlevnad med nydiagnostiserad metastaserad prostatacancer i ”Docetaxel-eran”: Data från 917 patienter i kontrollarmen i STAMPEDE-studien (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015;67:1028-1038.

22. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radikal prostatektomi kontra observation vid lokaliserad prostatacancer. N Engl J Med. 2012;367:203-213.

23. de Rooij M, Crienen S, Witjes JA, et al. Cost-effectiveness of magnetic resonance (MR) imaging and MR-guided targeted biopsy versus systematic transrectal ultrasound-guided biopsy in diagnosing prostate cancer: a modelling study from a health care perspective. Eur Urol. 2014;66:430-436.

24. Garcia-Reyes K, Passoni NM, Palmeri ML, et al. Detection of prostate cancer with multiparametric MRI (mpMRI): effect of dedicated reader education on accuracy and confidence of index and anterior cancer diagnosis. Abdom Imaging. 2015;40:134-142.

25. Hansen NL, Koo BC, Gallagher FA, et al. Comparison of initial and tertiary centre second opinion reads of multiparametric magnetic resonance imaging of the prostate prior to repeat biopsy. Eur Radiol. 2017;27:2259-2266.

26. Purysko AS, Bittencourt LK, Bullen JA, et al. Noggrannhet och interobservatörsöverenskommelse för Prostate Imaging Reporting and Data System, version 2, för karakterisering av lesioner som identifierats på multiparametrisk MRT av prostatan. AJR Am J Roentgenol. 2017;209:339-349.