Abstract
Vi studerade 123 patienter med maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) mellan 1979 och 2002. 90 uppstod dock sporadiskt medan 33 var associerade med neurofibromatos typ 1 (NF1). Överlevnaden beräknades med hjälp av Kaplan-Meier-överlevnadskurvor och vi använde Cox proportional hazard-modell för att identifiera oberoende prognostiska faktorer. En 5-årsöverlevnad för 110 icke-metastatiska patienter var 54 %; (33 % NF1 och 63 % sporadisk ). Tumörstadium och tumörplats var signifikanta prognostiska indikatorer efter univariat analys. Efter multivariat analys var det dock endast NF1 () och tumörvolym mer än 200 m () som förblev oberoende prediktorer för dåligt utfall. vi rekommenderar att NF1 beaktas vid MPNST-stadieindelning. eftersom överlevnadsfrekvensen i NF-gruppen var beroende av tumörvolym kan rutinmässig screening av dessa patienter med FDG-PET och/eller MRT vara befogad, för att på så sätt kunna stadieindela och kontrollera dem vid tidigast möjliga tillfälle.
1. Introduktion
Maligna perifera nervskidetumörer (MPNST) är aggressiva, lokalt invasiva sarkomer i mjukvävnaden, som vanligtvis uppträder som en snabbt växande och smärtsam tumör. Dessa tumörer utgör upp till 10 % av alla mjukdelssarkomer och är förknippade med dålig prognos om inte tumören excideras brett innan lokal invasion eller fjärrmetastasering kan uppstå. Förekomsten av sporadiska MPNST är låg, med en livstidsrisk på 0,001 %, men i samband med den familjära sjukdomen neurofibromatos typ 1 (NF1), där dessa tumörer ofta uppstår genom malign omvandling av ett plexiformt neurofibrom, är förekomsten mycket högre. Evans et al. uppskattar att livstidsrisken för att utveckla MPNST i populationen av patienter med NF1 är så hög som 13 %. I ett antal studier har man jämfört överlevnaden för tumörer som är associerade med NF1 och för tumörer som är associerade med NF1, men man har inte nått någon konsensus om huruvida NF1 är en oberoende prognostisk faktor som ger dålig prognos eller inte.
Orsstudien syftade till att fastställa faktorer som är viktiga för utfallet i en stor population av patienter med MPNST från två brittiska centra för mjukdelstumörkirurgi.
2. Patienter och metoder
Medicinska journaler från 135 patienter som diagnostiserats med MPNST och som behandlats mellan 1979 och 2002 vid två brittiska centra granskades. Hos 12 patienter fanns det otillräckliga uppföljningsdata och de exkluderades, vilket lämnade 123 patienter som hade uppföljningsdata från 6 månader till 21 år och de inkluderades i analysen.
Patienter med NF1 identifierades genom närvaron av vissa karakteristiska drag baserade på de diagnostiska kriterierna för NF1, inklusive drag som café au lait-fläckar, Lisch-knölar, multipla neurofibromata och en positiv familjehistoria. Ett uttalande i patientens journal om en NF1-diagnos accepterades som tillräckligt bevis för att individen skulle placeras i NF1-gruppen.
Histopatologer som ingår i den nationella tumörpanelen för muskuloskeletala tumörer bekräftade diagnoserna av MPNSTs och använde Trojanisystemet för att histologiskt klassificera tumörerna. Som datum för diagnosen antogs datumet för den första biopsi eller excision från vilken en histologisk diagnos av MPNST ställdes.
Operationsanteckningar och histologirapporter användes för att fastställa kirurgins omfattning och de uppnådda marginalerna. I denna analys ansågs amputation eller bred excision ge adekvat marginal; marginell excision och debulering ansågs ge otillräckliga marginaler. Kemoterapi- och strålbehandlingsintentioner dokumenterades och tumörens storlek och volym beräknades med hjälp av journaler från kirurgi eller magnetresonanstomografi.
Överlevnadsdata beräknades med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor och multivariat analys utfördes med hjälp av Cox proportionella riskmodell med hjälp av statistikpaketetSPSS 13.0. Effekten av varje variabel jämfördes med effekten av gruppen som helhet.
3. Resultat
Av de 123 patienterna i denna studie med MPNST hade 33 patienter (27 %) NF1. NF1-patienterna var betydligt yngre vid diagnosen än de med sporadiska tumörer med en medelålder på 26 år jämfört med 53 år för sporadiska MPNSTs, . Det fanns också signifikanta skillnader i fördelningen av tumörernas lokaliseringsort mellan de två grupperna med en relativ överrepresentation av tumörer i perifera extremiteter i den sporadiska gruppen och axiella tumörer i NF1-gruppen (se figur 1). Det fanns inga signifikanta skillnader i tumörvolymerna i NF1- och sporadiska grupper .
Tumörfrekvensen per plats.
Den totala 5-årsöverlevnaden för alla123 patienter var 51 % och var betydligt sämre för patienter med NF1 än för patienter med sporadiska MPNST (32 % jämfört med 60 %; ). 13 patienter (11 %)hade IUCC-TNM stadium IV-sjukdom (metastaser vid diagnosen). Sjukdom i stadium IV var vanligare hos NF1-patienter (15 %) än hos patienter med sporadiska tumörer (9 %), men NF1 var fortfarande förknippad med en betydligt sämre 5-årsöverlevnad om patienter med sjukdom i stadium IV togs bort från analysen (33 % jämfört med 63 %; ) (se figur 2).
Kaplan-Meier-överlevnad hos patienter utan metastaser vid diagnosen.
Effekten av andra faktorer på överlevnaden i gruppen patienter utan metastaser vid diagnosen undersöktes med hjälp av Kaplan-Meier-analys och är dokumenterad i tabell 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Två faktorer förblev signifikanta vid multivariat Cox-regressionsanalys. Tumörer med volym 200 ml hade en signifikant bättre prognos (HR 0,355, 95 % CI 0,15-0,82, )än större tumörer, och NF1-tumörer var förknippade med signifikant sämre prognos jämfört med dem som uppstod sporadiskt (HR 1,811, 95 % CI 1,175-2,791, ).
Lokal behandling omfattade kirurgi i 94 % och strålbehandling i61 %. Kemoterapi gavs i 26 %. 2/33(94 %) i NF1-gruppen och 5/90(94 %) i icke-NF1-gruppen fick kirurgi. 20/33 (65 %) av NF1-gruppen och 55/90 (61 %) av icke-NF1-gruppen fick strålbehandling. Typen av behandling hade ingen signifikant effekt på överlevnaden. Adekvata excisionsmarginaler uppnåddes i en liknande andel av NF1- och sporadiska tumörer (31 % jämfört med 28 %). Lokalrecidiv inträffade hos 24 patienter. När man försökte operera uppnåddes adekvata kirurgiska marginaler hos 28 % av patienterna, varav 6 % utvecklade lokalrecidiv. Hos de återstående 72 % av patienterna där adekvata kirurgiska marginaler inte uppnåddes var den lokala återfallsfrekvensen 30 %. Denna skillnad i lokalrecidiv var statistiskt signifikant med hjälp av chi-två-testet .
Och även om patienter med lokalrecidiv uppvisade en tendens till sämre överlevnad uppnådde detta inte statistisk signifikans. En trend observerades mot sämre lokalrecidivfri överlevnad i NF1 (5-årsöverlevnad 70 % jämfört med 81 % i sporadiska tumörer), men detta uppnådde inte statistisk signifikans.
4. Diskussion
På grund av den relativa sällsyntheten av MPNST har det gjorts få stora studier av överlevnad, och de studier som rapporterar 5-årsöverlevnad saknar konsekvens, med överlevnadssiffror i intervallet 39-85 %. Vår totala överlevnad på 51 % ligger inom detta intervall. Det finns en liknande brist på konsensus i frågan om huruvida NF1 är en oberoende indikator för dålig prognos eller inte. Ett antal studier rapporterar ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna. Andra, inklusive den här studien, rapporterar om ett sämre resultat hos patienter med NF1 . Det har föreslagits att patienter med NF1 är mer benägna att presentera MPNST sent eftersom de kanske inte är lika oroliga för uppkomsten av nya svullnader som resten av befolkningen. I vår studie hade en större andel av NF1-patienterna metastaserad sjukdom när de presenterades (15 % jämfört med 9 %), men även om dessa fall uteslöts från analysen visade vår studie av de återstående 110 patienterna att överlevnaden efter fem år hos NF1-patienterna bara var hälften så god som hos patienter med sporadiska tumörer. NF1 var också en oberoende prediktor för dålig prognos vid multivariat analys. Möjliga förklaringar till den sämre prognosen hos NF1-patienter är skillnader i den genetiska profilen hos tumörer som uppstår i dessa två grupper, vilket kan påverka den aggressiva potentialen. Andra cancerformer, t.ex. bröst- och äggstockscancer, har också visat sig ha sämre prognos i familjära fall jämfört med dem som uppträder sporadiskt.
Rapporter om att patienter med NF1 har en uppskattad livstidsrisk på över 10 % för att utveckla MPNST, tillsammans med våra fynd av betydligt sämre överlevnad i NF1, understryker den risk som dessa tumörer utgör och faran för självbelåtenhet när det gäller nya episoder med smärta eller svullnader hos dessa individer.
Denna rapport visar tydligt att patienter med NF1 diagnostiseras med malignitet vid betydligt lägre ålder än hos dem med sporadiska tumörer och överensstämmer med andra studier . Detta återspeglar karaktären hos NF1 som ett familjärt neoplastiskt drag som predisponerar för både godartade och maligna tumörer. NF1-genen identifierades 1987 och fungerar som en tumörsuppressorgen. Andra familjära neoplastiska drag uppvisar också åldersberoende maligna förändringar i yngre åldrar än i den allmänna befolkningen.
I en univariat analys visade sig tumörvolym, stadium och plats också vara betydande prediktorer för överlevnad. Tumörvolymen var den enda andra faktorn som, tillsammans med NF1, förblev signifikant vid multivariat analys. Histologisk grad visade sig inte korrelera med överlevnad, men resultatet kan ha varit snedvridet på grund av ett litet antal (15/129) låggradiga tumörer. Nyligen publicerade uppgifter från Hagel et al. stöder våra resultat att NF1-gruppen är yngre, har fler axialt belägna tumörer och har sämre prognos. Intressant nog presenterade de bevis för att histopatologin hos NF1-associerade tumörer skiljer sig från den sporadiska typen. Detta kan förklara varför vi inte såg någon korrelation mellan histologisk grad och överlevnad. De postulerade att om ett nytt klassificeringssystem inkluderade NF1 som en oberoende prognosticator, så kanske grad och överlevnad skulle korrelera.
Det fanns ingen observerbar skillnad mellan tumörvolymerna i de sporadiska och NF1-grupperna. Oberoende av biologi ger en tumör med liten volym en bättre prognos på grund av den högre chansen att uppnå breda snittmarginaler.
Vi fann att tumörer som påverkade den perifera delen av den övre extremiteten var förknippade med den bästa överlevnaden vid en univariat analys. Intressant nog tycktes tumörer i plexus lumbosacral också ha en gynnsam prognos. Eftersom denna grupp endast utgör 11 % av det totala antalet tumörer bör detta resultat dock tolkas med försiktighet. Perifera tumörer i de nedre extremiteterna utgjorde den största andelen av tumörerna i NF1-gruppen (32 %) och utgjorde majoriteten (58 %) av tumörerna med stor volym. Dessa dåliga prognostiska kofaktorer i vår grupp av tumörer i nedre extremiteterna gör att de univariata platsspecifika överlevnadsskillnaderna försvinner vid multivariat analys. Andra studier har rapporterat att perifera snarare än centralt belägna tumörer har bättre överlevnadssiffror. Detta beror sannolikt på att dessa tumörer är mer mottagliga för resektion med breda marginaler eller kan bero på att de upptäcks tidigare.
Specialiserade centra har nyligen använt positronemissionstomografi för att upptäcka upptag av 18F-fluorodeoxyglukos (FDG PET) i dessa tumörer. Fisher et al. visade att FDGPET är ett användbart verktyg för övervakning av kliniskt stabila NF1-patienter med plexiforma neurofibromer, eftersom det kan förutsäga vilka som är mest sannolika att senare växa snabbt. Brenner et al. fann också att hos NF1-patienter med MPNSTs var högre upptag under FDG PET förknippat med signifikant sämre överlevnad medan histopatologisk tumörgradering inte kunde förutsäga utfallet.
Den slutgiltiga behandlingen av MPNSTs innebär att tumören avlägsnas kirurgiskt. Adjuvant eller neoadjuvant behandling övervägs i allt större utsträckning men har inte visat sig förbättra överlevnaden på ett konsekvent sätt. Endast fem patienter i denna studie fick inte någon form av kirurgisk behandling.
Det är väl dokumenterat att dessa tumörer kan sträcka sig avsevärda sträckor längs nerverna och vid misstanke bör ett fruset snitt utföras vid den proximala och distala gränsen för nervresektion för att säkerställa tydliga marginaler. Adekvata kirurgiska marginaler uppnåddes hos 31 av 118 patienter (26 %) och endast 6 % av dessa patienter utvecklade lokala återfall av sin tumör, i motsats till 30 % av patienterna där de fria marginalerna ansågs otillräckliga. När lokala återfall inträffade var detta förknippat med ett sämre resultat, men trenden uppnådde inte statistisk signifikans. Andra studier rapporterar att misslyckandet med att uppnå lokal kontroll av tumören har ett stort samband med misslyckad behandling och dåligt resultat.
Alla patienter med ett MPNST i samband med NF1 bör noggrant undersökas före behandling och bör handläggas av ett multidisciplinärt team som är väl förtrogna med både mjukdelssarkomer och NF1. Hos de patienter som behandlades i kurativt syfte och hade en marginell resektion var återfallsfrekvensen låg med 3/32. Därför rekommenderar vi att den postoperativa övervakningen bör fortsätta i enlighet med NICE:s nuvarande sarkomriktlinjer och NF1-konferensens uttalande.
Vi drar slutsatsen att eftersom NF1 är en oberoende indikator på dålig prognos vid MPNST rekommenderar vi att detta måste beaktas i samband med tumörstagningen. Det kan vara nödvändigt att ha separata stadieindelningssystem för sporadiska och NF1-associerade tumörer för att återspegla detta. Eftersom överlevnaden i NF-gruppen var beroende av tumörvolymen kan det vara motiverat med rutinmässig screening av dessa patienter med FDG PET och/eller MRT för att på så sätt kunna stadiebestämma och kontrollera dem så tidigt som möjligt.