Antibiotikajämförelser
Antibiotika är klart användbara vid måttliga till svåra exacerbationer av KOL. Det råder dock fortfarande stor oenighet om valet av antibiotika, särskilt vid inledande empirisk behandling av exacerbationer. De flesta exacerbationer behandlas numera utan bakteriologisk undersökning av sputum, och med trenden mot kortvarig antibiotikabehandling blir detta initiala empiriska val ofta det enda valet av antibiotika vid exacerbationer. Resultaten av jämförelser av antibiotika bör vara vägledande för rekommendationerna om lämpliga empiriska antibiotika vid exacerbationer. Även om litteraturen är full av sådana prövningar verkar dock antibiotikavalet i de allra flesta fall inte påverka det kliniska resultatet. Det finns dock skillnader mellan antibiotika när det gäller bakteriologisk utrotning, och det finns ett samband mellan kliniska och bakteriologiska resultat. Dessa resultat strider mot förväntningarna att antibiotika med bättre antimikrobiell effekt in vitro och in vivo och bättre farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper borde ge bättre kliniska resultat. Vid en närmare granskning av försöksplaneringen i dessa studier framkommer flera brister som kan förklara denna paradox (tabell 53.5) . Många av dessa brister är relaterade till det faktum att dessa prövningar utförs för godkännande av läkemedlen och därför är utformade för att påvisa icke-underlägsenhet snarare än skillnader mellan de två antibiotikorna. Med tanke på denna stora mängd data som visar klinisk likvärdighet är det inte förvånande att flera riktlinjer inte skiljer mellan antibiotika för behandling av exacerbationer.
Tabell 53.5. Begränsningar av publicerade placebokontrollerade antibiotikaförsök vid akuta exacerbationer av KOL.
| Begränsning av studiedesign | Möjliga konsekvenser |
|---|---|
| Litet antal försökspersoner | Typ 2-fel |
| Prover med mild eller ingen underliggande KOL inkluderade | Minskad total upplevd effekt av antibiotika |
| Nonbakteriella exacerbationer inkluderade | Typ 2 fel. fel |
| Endpunkterna jämfördes 3 veckor efter debut | –
Spontan upplösning mildrar skillnaderna mellan armarna – Kliniskt irrelevant eftersom de flesta beslut om antibiotikaeffektivitet fattas tidigare |
| Snabb upplösning mäts inte | Kliniskt relevant slutpunkt bedöms inte |
| Misslyckande av lång-långtidsuppföljning.Uppföljning på lång sikt | Tid till nästa exacerbation ej bedömd |
| Antibiotikaresistens mot medel med begränsad antimikrobiell effekt in vitro | Förminskad total upplevd effekt av antibiotika |
| Omfattbart dålig penetration av antibiotika som används. i andningsvävnader | Förminskad total upplevd effekt av antibiotika |
| Samtida behandling inte kontrollerad | Oupptäckt snedvridning vid användning av samtidig behandling |
Reproducerat med tillstånd från Ref. .
De flesta jämförelsestudier av antibiotika är underbemannade för att upptäcka skillnader mellan antibiotika. På grund av myndighetskrav utförs dock dessa studier på ett mycket likartat sätt och i liknande patientpopulationer. Detta gör att dessa prövningar lämpar sig mycket väl för ett metaanalytiskt tillvägagångssätt. Dimopoulos et al. använde en sådan metod för att fastställa om det fanns någon skillnad i kliniska resultat mellan första linjens antibiotika (amoxicillin, ampicillin, pivampicillin, trimetoprim/sulfametoxazol och doxycyklin) och andra linjens antibiotika (amoxicillin/clavulanat, makrolider, andra eller tredje generationens cefalosporiner och fluorokinoloner) vid behandling av exacerbationer av kronisk bronkit . De identifierade 12 randomiserade kontrollerade studier med 2261 patienter. 10 av dessa studier inkluderade penicilliner som förstahandsantibiotika. Endast en enda studie med trimetoprim/sulfametoxazol och doxycyklin ingick. Hos de kliniskt utvärderingsbara patienterna var första linjens antibiotika endast hälften så effektiva som andra linjens antibiotika, med en odds ratio för klinisk behandlingsframgång på 0,51 (95 % KI, 0,34-0,75). Detta resultat var konsekvent i flera känslighetsanalyser, med undantag för prövningar publicerade före 1991, där skillnaden mellan första och andra linjens antibiotika inte kunde ses. Det fanns ingen skillnad mellan första och andra linjens antibiotika när det gäller biverkningar.
Denna metaanalys ger ytterligare bevis för att antibiotikavalet gör skillnad vid behandling av exacerbationer. Liknande behandlingsframgångar för första och andra linjens antibiotika i försök före 1991 men inte efter 1991 tyder på att resistensutveckling hos de orsakande bakteriella patogenerna (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae) är orsaken till resultaten i denna metaanalys. På grund av det begränsade antalet studier där första linjens antibiotika inte var penicilliner, gäller resultaten av denna metaanalys huvudsakligen penicillinerna. Baserat på denna metaanalys kan rekommendationer om att använda amoxicillin och ampicillin vid behandling av exacerbationer inte stödjas.
Dessa forskare utförde också en liknande metaanalys där de jämförde andra linjens antibiotika, makroliderna, fluorokinoloner och amoxicillin/clavulanat på ett liknande sätt . I denna analys av 19 randomiserade kontrollerade studier med 7405 patienter hittades inga skillnader mellan dessa medel när det gäller klinisk behandlingsframgång definierad på konventionellt sätt.
Inom dessa metaanalyser är två nyligen genomförda jämförelser av antibiotika som utformats som överlägsenhetsstudier ett välkommet tillskott till litteraturen om antibiotikabehandling av exacerbationer. De mätte också några okonventionella men kliniskt relevanta slutpunkter. GLOBE-studien (Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations), en dubbelblind, randomiserad studie, jämförde en fluorokinolon, gemifloxacin, med en makrolid, klaritromycin . Bedömningar av behandlingsavslut och långtidsutfall gjordes vid de konventionella tidsintervallen 10-14 dagar och 28 dagar. Dessa bedömningar, i linje med de flesta jämförelser av antibiotika, visade inte på statistiskt signifikanta skillnader mellan de två armarna, med kliniska framgångsfrekvenser på 85,4 % och 84,6 % för gemifloxacin respektive klaritromycin. Också i linje med liknande studier var den bakteriologiska framgången, mätt som eradikation och förmodad eradikation, signifikant högre med gemifloxacin (86,7 %) jämfört med klaritromycin (73,1 %).
Patienter med ett lyckat kliniskt utfall efter 28 dagar skrevs in i en uppföljningsperiod för totalt 26 veckors observation. Under denna tidsperiod var de primära utfallen frekvensen av upprepade exacerbationer, sjukhusinläggningar för luftvägssjukdom och hälsorelaterade livskvalitetsmått. En signifikant lägre frekvens av upprepade exacerbationer observerades med gemifloxacin, med 71 % av patienterna som förblev exacerbationsfria efter 26 veckor jämfört med 58,5 % i klaritromycin-armen. Den relativa riskminskningen för återkommande exacerbation var 30 %. Frekvensen av sjukhusvistelse för luftvägssjukdom under de 26 veckorna var också lägre hos de gemifloxacinbehandlade än hos de klaritromycinbehandlade patienterna (2,3 % jämfört med 6,3 %, p=0,059) . Patienter som förblev fria från återfall under 26-veckorsperioden återfick mer av sin hälsorelaterade livskvalitet än de som fick en återkommande exacerbation . Denna studie visar tydligt att konventionella kliniska resultat på medellång sikt är olämpliga för att mäta skillnader mellan antibiotika vid exacerbationer. Om uppföljningsperioden på 26 veckor inte hade ingått i GLOBE-studien skulle man ha missat signifikanta skillnader mellan de två behandlingsarmarna när det gäller kliniskt relevanta utfall i form av återkommande exacerbationer och andningsrelaterade sjukhusinläggningar.
MOSAIC-studien är en annan nyligen genomförd, banbrytande antibiotikajämförelsestudie vid exacerbationer av KOL. Patienterna i denna studie randomiserades till en fluorokinolon, moxifloxacin eller till standardbehandling (som kunde vara något av följande: amoxicillin, cefuroxim eller klaritromycin) . Flera unika konstruktionsegenskaper i denna studie är anmärkningsvärda, vilka relaterar till de observationer som gjorts i denna studie och sätter standarden för framtida antibiotikajämförelseförsök vid denna sjukdom. Antalet patienter som rekryterades var mycket större än i tidigare studier, för att ge tillräcklig effekt för att påvisa överlägsenhet. Patienterna rekryterades när de var stabila för att fastställa ett utgångsläge som jämförelse för att på ett tillförlitligt sätt kunna skilja mellan klinisk förbättring (tillräcklig förbättring så att ingen ytterligare antibiotikabehandling krävs) och klinisk bot (förbättring av symtomen till utgångsläget) efter behandling. En betydande andel av patienterna hade en eller flera riskfaktorer som skulle kunna leda till ett dåligt resultat, vilket diskuteras nedan. Patienterna följdes upp till 9 månader efter randomiseringen för att ge en uppskattning av återkommande exacerbation.
I linje med sedvanliga antibiotikajämförelsestudier var moxifloxacin och standardbehandling likvärdiga (88 % jämfört med 83 %) när det gäller klinisk framgång (upplösning och förbättring) 7-10 dagar efter avslutad behandling. Moxifloxacinbehandling var dock förknippad med en överlägsen klinisk helandefrekvens (definierad som upplösning av symtom till utgångsläget, snarare än enbart förbättring) än standardbehandling (71 % jämfört med 63 %), liksom med överlägsen bakteriologisk respons (91,5 % jämfört med 81 %). Flera andra a priori okonventionella slutpunkter undersöktes. Moxifloxacinbehandling resulterade i betydligt färre kurser av ytterligare antibiotikabehandling (8 % jämfört med 14 %) och en längre tid till nästa exacerbation (131 jämfört med 104 dagar) . En sammansatt slutpunkt av kliniskt misslyckande, krav på ytterligare antibiotika och återkommande exacerbation visade en tydlig skillnad mellan de två armarna, där moxifloxacin var statistiskt överlägset standardbehandlingen under upp till fem månaders uppföljning. Liksom i GLOBE-studien skulle alla andra signifikanta skillnader mellan de två armarna inte ha upptäckts om konventionell klinisk framgång hade mätts enbart i denna studie.
GLOBE- och MOSAIC-studierna visar att den mikrobiologiska överlägsenheten in vitro samt de förbättrade farmakokinetiska/farmakodynamiska egenskaperna i andningsvägarna hos fluorokinoloner verkligen översätts till en större effektivitet in vivo vid behandling av exacerbation. Antibiotika för exacerbation har mycket likartade resultat när det gäller den standardiserade regulatoriska slutpunkten för klinisk framgång 7-14 dagar efter avslutad behandling. Denna standardiserade slutpunkt saknar inte bara särskiljningsförmåga utan har också liten klinisk relevans. De flesta beslut om antibiotikanytta i den kliniska miljön fattas under den första veckan av behandlingen. Skillnader mellan antibiotika är märkbara när kliniskt relevanta slutpunkter beaktas, t.ex. snabb lösning, klinisk bot, behov av ytterligare antimikrobiella medel och tid till nästa exacerbation .
.