Abstract

Atenololanvändning kan förknippas med tillväxthämning när det ges under graviditeten, även om sambandet med trimester för initiering, behandlingslängd och dess användning som monoterapi fortfarande är osäkert. För att jämföra det obstetriska och fosterutfallet mellan kvinnor som får atenolol (som monoterapi) och andra antihypertensiva läkemedel i monoterapi, och även för att undersöka effekten av behandlingstidens längd på fostertillväxten, utförde vi en retrospektiv kohortstudie av 312 graviditeter hos 223 kvinnor som besökte en antenatal hypertoniklinik. Atenolol (som monoterapi) gavs i 78 graviditeter (25,0 %), andra typer av antihypertensiva läkemedel som monoterapi gavs i 53 graviditeter (17,0 %) och kombinationer av flera läkemedel gavs i 90 graviditeter (28,8 %). Vid 91 graviditeter (29,2 %) gavs inga antihypertensiva läkemedel. Atenolol visade sig vara förknippat med lägre födelsevikt och ponderala indexvärden, med en tendens till högre prevalens av för tidig förlossning (<37 veckor) och barn som är små i förhållande till sin födelseålder, jämfört med andra blodtryckssänkande läkemedel som monoterapi, eller ingen behandling. Den negativa effekten av atenolol var mer uttalad hos kvinnor som fick läkemedlet tidigare under graviditeten och som fortsatte med läkemedlet under en längre tid. Sammanfattningsvis bör atenolol undvikas i de tidiga stadierna av graviditeten och ges med försiktighet i de senare stadierna, eftersom det är förknippat med fetal tillväxthämning, som är relaterad till behandlingens längd. Am J Hypertens 1999;12:541-547 © 1999 American Journal of Hypertension, Ltd.

Vissa klasser av antihypertensiva läkemedel har studerats vid behandling av hypertensiva störningar under graviditet, inklusive β-adrenoceptorblockerare (såsom propanolol,1-3 metoprolol,4,5 oxprenolol,6,7 pindolol,8 labetalol9-11 och atenolol,12,13 α-methyldopa,7,9,14,15 kalciumkanalblockerare,16,17 och hydralazin.10,18,19.

Användning av antihypertensiv behandling under graviditeten anses främst förebygga en negativ utfall hos modern till följd av allvarlig hypertoni, t.ex. hjärnblödning. Det finns dock mindre bevis för att fosterutfallet vid hypertensiva graviditeter entydigt påverkas av behandlingen, eftersom de studier som har genomförts inte har varit tillräckligt stora. Det finns faktiskt vissa bevis för att behandling med atenolol kan orsaka intrauterin tillväxthämning när den ges tidigt under graviditeten13 . I en preliminär rapport om en population av gravida kvinnor med hypertensiva sjukdomar från vårt center visade vi också att användning av atenolol i tidig graviditet var förknippad med låg födelsevikt och ponderala indexvärden jämfört med kvinnor som inte fick någon behandling,20 men vi tog inte hänsyn till behandlingens längd eller flera läkemedelsregimer.

Syftet med denna studie var för det första att studera det obstetriska och fetala utfallet i graviditeter som komplicerats av hypertensiva sjukdomar, mellan kvinnor som fick atenolol (som monoterapi), andra antihypertensiva medel som monoterapi eller flera antihypertensiva läkemedelsregimer, och för det andra att undersöka effekten av varaktigheten av behandlingen med atenolol på fostertillväxten.

Patienter och metoder

En retrospektiv kohortstudie från en datoriserad databas av en initial kohort på 436 graviditeter hos 318 kvinnor som besökt Antenatal Hypertension Clinic vid City Hospital mellan 1980 och juni 1997 genomfördes. Gravida kvinnor hänvisades till denna klinik antingen på grund av tidigare kronisk hypertoni, förhöjt blodtryck (BP) eller preeklampsi under en tidigare graviditet, eller på grund av höga BP-värden under de första veckorna av graviditeten som uppmättes av allmänläkaren eller förlossningsläkaren. Alla kvinnor erbjöds samma kvalitet på övervakningen under hela graviditeten och följdes upp gemensamt av en förlossningsläkare och en läkare med intresse för högt blodtryck. Information om demografiska uppgifter, blodtrycksmätningar, biokemiska undersökningar, läkemedelsbehandlingar, komplikationer och graviditetsutfall registrerades i databasen.

Ett särskilt protokoll följdes vid mätning av blodtrycket. Kvinnan satt i ett lugnt rum med armen stödd och en lämplig manschett (i förhållande till armomfånget) användes. Efter 10 minuters vila mättes blodtrycket med en slumpmässigt nollställd blodtrycksmätare vid minst två tillfällen under en period av minst 3 minuter i enlighet med riktlinjerna från International Society of Hypertension.21 Det första och femte Korotkoff-ljudet registrerades för systoliskt respektive diastoliskt blodtryck (SBP och DBP). Klassificering av hypertensiva sjukdomar utfördes enligt kriterierna av Davey och MacGillivray22 och godkändes av International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) (tabell 1). Antihypertensiv behandling inleddes vanligtvis om DBP översteg 100 mm Hg. Det var vår praxis att förskriva atenolol för mild kronisk hypertoni men efter publiceringen av artikeln av Butters et al,13 återgick vi till att använda labetolol eller methyldopa. Sedan dess har vi stött på tillräckligt många patienter som fått de sistnämnda läkemedlen för att kunna jämföra med dem som fått atenolol.

Från den ursprungliga kohorten uteslöts normotensiva graviditeter och graviditeter hos kvinnor med diabetes, njursjukdomar, sekundära former av hypertoni eller med en graviditetslängd på mindre än 20 veckor. Den aktuella analysen baserades på 312 graviditeter hos 223 kvinnor, där den etniska fördelningen var följande: 1) vita: 86 kvinnor med 106 graviditeter, 2) svarta: 67 kvinnor med 92 graviditeter och 3) indo-asiatiska: 70 kvinnor med 114 graviditeter. De uppgifter som analyserades i den aktuella studien omfattade etnicitet, ålder, initialt body mass index (BMI), tidigare sjukdomshistoria (inklusive missfallshistoria i tidigare graviditeter), varaktighet av antihypertensiv behandling, tidpunkt för behandlingsstart och medelblodtrycksvärden i början, mitten och slutet av graviditeten. Utfallsmåtten omfattade graviditetsveckor, födelsevikt, födelselängd, ponderalt indexvärde och andelar av akut kejsarsnitt, för tidig förlossning (<37 veckor), liten för graviditetsålder (SGA) och preeklampsi. Intrauterin tillväxthämning utvärderades med hjälp av de nyligen uppdaterade vikt-för-gestations-normogrammen (efter korrigering för barnets kön),23 som har korrigerat tidigare publicerade normer som underskattade födelsevikten hos spädbarn med <32 veckors graviditet. Tillväxthämning bedömdes också genom att beräkna det ponderala indexet (vikt (inkilogram)/längd (inmeter)3×104), som är oberoende av gestationsålder och har föreslagits som ett bättre mått på intrauterin tillväxt än percentiler för födelsevikt.24

Kontinuerliga variabler presenteras som medelvärde (standardavvikelse) och kategoriska variabler som procentandelar. Kontinuerliga variabler testades med avseende på frekvensfördelningens normalitet. Höga skevhets- och kurtosvärden i frekvensfördelningen av ponderalindex hittades och därför utfördes logaritmisk omvandling för att möjliggöra användning av parametriska tester. De statistiska tester som utfördes omfattade χ2-test, Fishers exakta test, ANOVA och MANOVA (för flera kovarianter). Data analyserades i en persondator med hjälp av programpaketet STATISTICA (Statsoft, Tulsa, OK). Ett tvåsvansat P-värde på <.05 ansågs vara statistiskt signifikant.

Resultat

Av de 312 graviditeterna hos 223 kvinnor var 80 (35,9 %) graviditeter komplicerade av gestationell hypertoni, 19 (6,1 %) graviditeter komplicerade av preeklampsi hos tidigare normotensiva kvinnor, 179 (57.4 %) graviditeter hos kvinnor med kronisk hypertoni i anamnesen och slutligen 34 (10,9 %) graviditeter med preeklampsi överlagrad på kronisk hypertoni.

I 91 graviditeter (29,2 %) gavs inga antihypertensiva läkemedel (tabell 2). Atenolol (som monoterapi) gavs i 78 graviditeter (25,0 %), andra antihypertensiva läkemedel som monoterapi gavs i 53 graviditeter (gruppen som inte gavs monoterapi med atenolol, 17,0 %; labetalol i 22, α-methyldopa i 14, kalciumkanalblockerare i 12, diuretika i 4 och oxprenolol i 1), och multipla kombinationer av antihypertensiva läkemedel (antingen samtidigt eller i en sekvens) i 90 graviditeter (28,8 %). I den sistnämnda gruppen ingick atenolol som en del av en multipel behandling i 63,3 % (57 av 90 kvinnor).

Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna när det gäller ålder, initialt BMI, rökvanor, andel multigravida och historia av tidigare (>1) missfall hos multigravida (tabell 2). Den genomsnittliga längden på läkemedelsbehandlingen skiljde sig inte mellan atenololgruppen och grupperna med monoterapi utan atenolol, men den var signifikant längre i gruppen med multipel läkemedelsbehandling (tabell 2). Det fanns en högre andel patienter med tidig behandlingsstart (<20 graviditetsveckor) i flerläkemedelsgruppen och i gruppen med icke-atenololmonoterapi jämfört med atenololgruppen. Det genomsnittliga blodtrycket skiljde sig inte mellan de tre grupperna i de tidiga (<20 veckor), mellersta (mellan 20 och 30 veckor) och sena (>30 veckor) stadierna av graviditeten.

Obstetriskt och fosterutfall

Kvinnorna i gruppen med flera läkemedel hade kortare graviditeter, lättare barn och en högre andel för tidiga förlossningar (<37 veckor) (tabell 3). Det fanns inga signifikanta skillnader i barnvikt, barnlängd och log (ponderalindex) värden mellan gruppen utan behandling och gruppen utan atenololmonoterapi; dessa parametrar var dock signifikant lägre i atenololgruppen (tabell 3). Skillnaden i log (ponderal index)-värdena mellan atenololgruppen, gruppen utan atenololmonoterapi och gruppen utan behandling förblev signifikant, även efter korrigering för kovariater som ålder, rökning, paritet, ras och behandlingstid i en multivariat analys (MANOVA, P < .05).

Förekomsten av preeklampsi och dödfödsel skilde sig inte signifikant mellan grupperna. Det fanns en högre andel för tidig förlossning (<37 veckor) och SGA-bebisar i atenololgruppen jämfört med gruppen utan atenololmonoterapi (tabell 3).

Sammanställningar inom atenololgruppen

De obstetriska och fetala utfallen inom atenololgruppen, när de betraktades enligt tidpunkten för behandlingsstart, det vill säga tidig graviditet (<20 veckor), mitten av graviditeten (20 till 30 veckor) och sen graviditet (>30 veckor) sammanfattas i tabell 4. Det fanns inga signifikanta skillnader i graviditetslängd, prevalens av preeklampsi, akut kejsarsnitt och för tidig förlossning (<37 veckor) mellan de tre grupperna. Kvinnor som fick atenolol i början av graviditeten (<20 veckor) hade betydligt lättare och mindre barn, jämfört med de som fick atenolol i ett senare skede av graviditeten (>30 veckor). Det fanns också en betydligt högre andel SGA-bebisar i gruppen med tidig behandlingsstart, och alla tre dödfödda barn inträffade i denna grupp. Medelvärdena för log (ponderal index) var inte signifikant olika mellan de tre grupperna.

Diskussion

Denna studie rapporterar inflytandet av flera antihypertensiva läkemedelsregimer på utfallet i graviditeter som komplicerats av hypertensiva sjukdomar. Bland behandlingsgrupperna visade sig atenolol vara förknippat med lägre födelsevikt och ponderala indexvärden; det fanns också en tendens till en högre prevalens av för tidig förlossning (<37 veckor) och SGA-bebisar, jämfört med andra antihypertensiva läkemedel som monoterapi eller ingen behandling. Detta stämmer överens med tidigare litteratur om användning av β-blockerare under graviditet, vilket har varit en fråga som länge varit kontroversiell. I experimentella djurmodeller har till exempel den relativt selektiva β1-blockeraren metoprolol och den icke-selektiva β-blockeraren propanolol visat sig ha en negativ inverkan på fostrets cirkulation efter experimentell asfyxi25,26 . Hos människor har användning av β-blockerare under graviditet förknippats med ökad uterus muskeltonus, intrauterin tillväxthämning, blockering av det takykarda svaret på hypoxi, neonatal andningsdepression, bradykardi och hypoglykemi.9

Kliniska studier av β-blockerare under graviditet har gett motstridiga resultat med olika agenter, vilket gör det svårt att generalisera för gruppen som helhet. När till exempel labetalol plus sjukhusvård jämfördes med enbart sjukhusvård vid behandling av preeklampsi fanns det en tendens till högre tillväxthämning i labetalolgruppen.27 Den sistnämnda oönskade effekten observerades inte i två andra studier som jämförde labetalol med methyldopa28 och hydralazin10 . I en nyare studie av labetalol jämfört med placebo minskade prevalensen av för tidig födsel i den aktiva behandlingsgruppen.11 I två randomiserade studier av metoprolol vid behandling av hypertoni under graviditet fanns det dock ingen skillnad i födelsevikt mellan den aktiva behandlings- och placebogruppen,4 men metoprolol var faktiskt förknippat med högre överlevnad hos fostret jämfört med hydralazin.5 Oxprenolol har också visat sig vara antingen överlägsen6 eller likvärdig7 med methyldopa när det gäller födelsevikt, färre kejsarsnitt och mindre långvarig neonatalvård jämfört med hydralazin.18

Däremot rapporterades i en studie av 85 kvinnor med graviditetshypertoni att användning av atenolol var förknippad med minskad proteinuri och färre sjukhusinläggningar.12 I en senare placebokontrollerad studie från samma forskare13 användes atenolol i ett mycket tidigare skede (i genomsnitt 15,9 graviditetsveckor) hos 15 gravida kvinnor med kronisk hypertoni, födelsevikten i atenololgruppen var signifikant lägre (2620 v 3530 g) och andelen SGA-bebisar var signifikant högre, jämfört med placebogruppen. Utredarna drog slutsatsen att atenolol hade en negativ effekt på fostertillväxten, vilket kunde vara relaterat till längden på läkemedelsbehandlingen. I studier av den fetala blodflödeshastigheten med dopplerultraljudsteknik sågs en ökning av pulsatilitetsindexet i den fetala aorta och navelartären hos 13 kvinnor som fick atenolol, även om inga sådana förändringar observerades i kontrollgruppen av 16 kvinnor som fick pindolol.8 Dessa fynd förklarades som en ökning av det perifera vaskulära motståndet i atenololgruppen, även om pindolol inte gav upphov till detta, antagligen på grund av dess inneboende sympathomimetiska aktivitet. Slutligen har behandling med atenolol under graviditet förknippats med en signifikant och progressiv minskning av den humana placentala laktogenkoncentrationen, som är ett mått på placentafunktionen.29 Den sistnämnda studien antyder således att atenolol kan utöva en negativ effekt när det ges i början av graviditeten, kanske genom försämring av placentans fysiologiska funktion. I motsats till den negativa effekten av tidig användning av atenolol kan de prospektiva studierna med propranolol, atenolol,12,30 oxprenolol,7 och metoprolol4 vid graviditetsinducerad hypertoni som inte visade någon skillnad i genomsnittlig födelsevikt hos mödrar som fick β-blockerare kanske avspegla den sena inledningen av den antihypertensiva behandlingen (t.ex. vid en genomsnittlig ålder av 33.8 graviditetsveckor i studien av Rubin et al30), jämfört med användning av atenolol i tidig graviditet (före 20 graviditetsveckor, som i studien av Butters et al13 och Paran et al31).

Den aktuella studien visar att den negativa effekten av atenolol (när det gäller födelsevikt och SGA-bebisar) verkade vara mer uttalad hos kvinnor som fick läkemedlet tidigare under graviditeten, även om ingen skillnad noterades i ponderalindexvärdena mellan tidig, mitten och slutet av graviditeten. Detta stämmer i stort sett överens med studien av Butters et al,13 där det föreslogs att atenolol vid mild essentiell hypertoni i tidig graviditet resulterar i tillväxthämning, bedömt utifrån födelsevikt. Normogrammen för födelsevikt för graviditet som ett mått på tillväxthämning, som användes i den aktuella studien, bör dock tillämpas på icke kaukasiska populationer med viss försiktighet, eftersom de huvudsakligen gäller vita kaukasiska barn. Samma försiktighet kan också gälla för ponderalindex.

Då den aktuella studien var en retrospektiv kohortstudie av oselekterade konsekutiva patienter som remitterats till ett enda center, öppnar den för begränsningar i form av remiss- och behandlingsbias. En annan begränsning är att en läkemedelseffekt kan förväxlas med eventuella förändringar i allmän obstetrisk praxis som kan ha sammanfallit med publiceringen av artikeln av Butters et al,13 då vi återgick till användning av labetolol och methyldopa. Vi försökte ändå söka efter eventuella snedvridningar i grupptilldelningen som skulle kunna förklara de skillnader som hittades mellan atenololgruppen, gruppen med monoterapi med andra läkemedel eller gruppen utan behandling. Bortsett från en något högre andel indo-asiatiska kvinnor i atenololgruppen hittades inga andra större skillnader mellan grupperna. Skillnaderna i födelsevikt, födelselängd och ponderalindex mellan atenololgruppen och de andra grupperna kunde inte förklaras enbart av skillnaderna i etnicitet, särskilt som etnicitet ingick som en av kovariaterna i den multivariata analysen.

Slutsatsen är att atenolol visade sig ha en negativ effekt på fostertillväxten under fosterlivet i jämförelse med andra monoterapier. Dessutom tenderade denna effekt att vara mer uttalad när atenolol gavs tidigare under graviditeten. När man överväger antihypertensiv behandling under graviditet bör atenolol således undvikas, särskilt eftersom andra antihypertensiva medel kan fungera adekvat för att kontrollera blodtrycket, med ett mindre negativt resultat. Tidpunkten för inledande av β-blockerarbehandling är också ett viktigt övervägande vid intrauterin tillväxthämning.

Vi tackar D. Churchill och R. Condie, konsulterande obstetriker, för deras hjälp med datainsamling och hjälpsamma råd.