Definition

Autoimmun pankreatit (AIP) är en godartad fibro-inflammatorisk sjukdom i bukspottkörteln, som för första gången rapporterades 1961 som ett fall av pankreatit relaterat till hypergammaglobulinemi.1 1995 föreslog Yoshida et al. begreppet AIP.2 Nyligen definierade International Association of Pancreatology AIP som en specifik form av pankreatit som ofta yttrar sig som obstruktiv gulsot, som ibland är relaterad till en pankreasmassa med karakteristiska histologiska förändringar som inkluderar lymfoplasmacytiska infiltrat och fibros, och som uppvisar ett utmärkt svar på kortikostereoidbehandling.3

Typer av autoimmun pankreatit

Histopatologisk analys av bukspottkörteln definierar 2 mönster med differentiella egenskaper: (1) lymphoplasmacytisk skleroserande pankreatit (LPSP) eller AIP utan granulocytära epitelförändringar och (2) idiopatisk kanalcentrisk pankreatit (IDCP) eller AIP med granulocytära epitelförändringar. Med tanke på att den histologiska beskrivningen inte alltid är tillgänglig har dock termerna typ 1 och typ 2 AIP införts för att beskriva LPSP- respektive IDCP-relaterade kliniska manifestationer.4

Pankreatit av typ 1 är den dominerande formen i asiatiska länder. Den är vanligast hos män (3-4:1) och når sin kulmen under det sjätte levnadsdecenniet. Den kan inkludera en förhöjning av immunoglobulin G4 (IgG4) i serum och är ofta relaterad till fibroinflammatorisk involvering av andra organ. Upplösning av pankreatiska och extrapankreatiska manifestationer med steroider är karakteristisk för typ 1-patienter, även om återfall är vanligt efter att behandlingen avbrutits, särskilt för fall med extrapankreatisk involvering.5

Typ 2-pankreatit rapporteras oftare i Europa och USA. Den drabbar främst yngre patienter (ett decennium före typ 1 AIP), utan könsskillnader; den innefattar inte IgG4-serumförhöjning, är inte relaterad till annan organpåverkan och relaterad inflammatorisk tarmsjukdom finns hos en hög andel av patienterna (11 %-30 %) (oftare ulcerös kolit än Crohns sjukdom). Svaret på behandling med steroider är bra och återfall är sällsynta. Med tanke på att typ 2 AIP saknar serummarkörer (ingen IgG4-förhöjning) och annan organpåverkan kräver dess definitiva diagnos en histologisk analys av bukspottkörteln. Detta förklarar delvis varför typ 2 AIP diagnostiseras mer sällan än typ 1.5

Kliniska manifestationer

Den vanligaste manifestationen är obstruktiv gulsot som orsakas av en pankreasmassa (upp till 59 % av fallen) eller av en utvidgning av gallgångsväggen.6 Den kan också uppträda som enstaka eller återkommande akut pankreatit eller utvecklas till kronisk pankreatit med exokrin och endokrin pankreatisk förkalkning och svikt.7 En annan form av presentation innefattar symtom relaterade till extrapankreatisk involvering, t.ex.: tumör i lakrits eller saliv, hosta, dyspné från pulmonella lesioner eller lumbago orsakad av retroperitoneal fibros eller hydronefros.6

Histopatologiska förändringar

AIP uppvisar väldefinierade histopatologiska förändringar i bukspottkörteln som är lätta att särskilja från förändringar som uppträder vid andra typer av pankreatit (alkoholisk eller kronisk obstruktiv). Vissa av dessa typer är gemensamma fynd för typ 1 och typ 2 och andra används för att skilja de båda grupperna åt.8,9

Histopatologiska fynd som är gemensamma för autoimmun pankreatit av typ 1 och typ 2

Lymphoplasmacytisk infiltration och inflammatoriskt cellulärt stroma är mycket karakteristiska fynd för AIP.8 Det lymfoplasmacytiska infiltratet är tätt och blir starkare runt de medelstora och stora dukterna och komprimerar duktallumen (hästsko eller stjärnformad duktbild, mycket karakteristisk för AIP), vilket skiljer sig från duktal dilatation (karakteristisk för kronisk pankreatit av annat ursprung). Lymfoplasmacytisk infiltration sträcker sig diffust genom bukspottkörtelns parenkym, där den åtföljs av fibros och acinär atrofi och leder till inflammatoriskt cellulärt stroma med rikligt med lymfocyter, plasmaceller och eosinofila fläckar; de sistnämnda är specifika för AIP, men inte för andra typer av kronisk pankreatit.

Karakteristiska fynd vid autoimmun pankreatit av typ 1

Storiform fibros, obliterativ flebit, framträdande lymfoida folliklar och IgG4+ plasmaceller är fynd som i hög grad är karakteristiska för AIP av typ 1, även om de också återfinns i lägre proportioner i typ 2.9 Storiform eller whorled fibrosis är en speciell typ av fibros som orsakas av ett nät av korta kollagenfibrer som är sammanflätade i olika riktningar och infiltrerade av en tät lymfoplasmacytisk komponent. Detta mönster beskrivs i 90 % av typ 1 AIP och 29 % av typ 2 AIP. Obliterativ flebit omvandlar veninflammation till lymfoplasmacytisk infiltration och blockerar sedan det vaskulära lumenet. Även om den är svår att känna igen är identifieringen av stort intresse eftersom den är ett patognomoniskt tecken på AIP. Denna förändring beskrivs i 90 % av typ 1 AIP och 57 % av typ 2 AIP. Förekomsten av framträdande lymfoida aggregat och folliklar i parenkym och peripankreatiskt fett är ett annat karakteristiskt faktum för AIP (100 % för typ 1 och 47 % för typ 2); det observeras dock också i ungefär hälften av fallen av alkoholisk kronisk pankreatit och obstruktiv kronisk pankreatit. Att upptäcka rikligt med IgG4-plasmaceller (>10 celler/high power field ) är den viktigaste detaljen för att diagnostisera typ 1 AIP, förutsatt att det för typ 2 AIP inte finns några IgG4-plasmaceller eller att de är få i antal (

celler/HPF). Det är viktigt att beakta att dessa celler också kan observeras vid andra former av kronisk pankreatit (11 %-57 %) och vid adenokarcinom i bukspottkörtelkanalen (12 %-47 %).Karakteristiska fynd vid autoimmun pankreatit av typ 2

Granulocytära epitelförändringar är patognomoniska för typ 2 AIP.9 Dessa lesioner bildas av neutrofila infiltrat som påverkar medelstora och små dukter samt acinarceller, vilket orsakar cellförstöring och utplåning av lumen.

Bildtest

För att diagnostisera AIP måste vi leta efter typiska parenkymat- och kanalförändringar, även om de i många fall är desamma som vid bukspottkörtelcancer.6 Den typiska bilden visar en diffust formad förstorad bukspottkörtel (”korvformad bukspottkörtel”) med förlust av lobularitet. Parenkymhypoattenuering i pankreasfasen och fördröjd förstärkning under den venösa fasen är karakteristiska i datoriserad axialtomografi (CT). Magnetisk resonans (MR) visar också en karakteristisk hypointensiv pankreasförstoring i T1-potentierade sekvenser jämfört med en opåverkad bukspottkörtel eller jämfört med en hyperintensiv lever i T2-potentierade sekvenser och fördröjd förstärkning i den venösa fasen. En hypointensiv perifer halo är ett typiskt AIP-fynd med CT-kontrast och hypointensivt i MR T1- och T2-bilder. AIP kan emellertid också visa en fokal, hypodense eller hypointense pankreasmassa i CT respektive MR; dessa fall är de svåraste att diagnostisera och skilja från pankreascancer (fig. 1). MR Wirsungrafi eller endoskopisk retrograd kolangiografi kan ge viktig information när det gäller duktala förändringar. Lång, multipel eller fokal stenos är karakteristisk för AIP (>1/3 av Wirsung-ledet), allt detta utan proximal dilatation.10 Endoskopi är ett annat test av stort värde vid AIP-diagnostik, särskilt eftersom det ger möjlighet att erhålla pankreascytologi eller biopsi för anatomopatologisk analys.3,11,12

Kirurgisk erfarenhet vid autoimmun pankreatit: Lektioner att lära

AIP-prevalensen i västliga och östliga länder är okänd. I Japan uppskattas en prevalens på 0,82 per 100000 invånare, och 6 % av de kroniska pankreatitpatienterna i USA kommer att ha AIP, vilket placerar AIP som en sällsynt sjukdom (de med en prevalens på

000 invånare).26,27 Trots att AIP är så sällsynt är dock en differentialdiagnos av AIP med pankreatisk eller biliär neoplasi grundläggande, med tanke på att prognosen och den erbjudna behandlingen är radikalt annorlunda. Den kliniska och radiologiska presentationen, som ofta inte går att skilja från biliopankreatisk neoplasi, och avsaknaden av en definitiv markör leder till diagnostisk undervärdering av denna sjukdom, vilket leder till onödiga pankreasresektioner i ett betydande antal fall. De kirurgiska fallseriestudier som hittills publicerats har ett stort vetenskapligt värde, eftersom de utgör en utgångspunkt för att känna igen och beskriva AIP:s histologiska lesioner, visar på svårigheten att ställa diagnosen och visar oss behovet av att ha en större medvetenhet och kunskap om förekomsten av denna sjukdom för att kunna ställa diagnosen innan en kirurgisk åtgärd föreslås (tabell 4).28-37

Den vanligaste kliniska manifestationen av AIP, särskilt typ 1, är smärtfri obstruktiv gulsot som är relaterad till en bukspottskörtelmassa (68 %-84 %),28,29,38 och gallgångarna är den vanligaste platsen för extrapankreatiskt engagemang.6,39 I många fall ger en masslesion i pankreashuvudet och involvering av den distala gallgången orsakad av AIP symtom som liknar bukspottkörtelcancer. Vid proximal biliär involvering kan man misstänka hilar kolangiokarcinom.34

Tre stora kirurgiska fallserier har publicerats som beskriver AIP-fall hos ett stort antal patienter som genomgått pankreasresektion. Dessa är: Weber et al. vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre i New York, Hardacre et al. vid Johns Hopkins Hospital i Baltimore och Abraham et al. vid Mayo Clinic i Minnesota (tabell 4).28-30 Webers studie omfattar 1287 pankreasresektioner som utfördes mellan 1985 och 2001.28 Totalt 159 (12 %) av dem hade godartad sjukdom vid anatomopatologisk bedömning, varav 29 var autoimmun pankreatit, och 2 patienter drabbades av pseudotumörer relaterade till AIP som ansågs vara icke-resektibla. Dessa 31 patienter utgör 2,7 % av alla opererade patienter och 19,5 % av opererade patienter med godartad sjukdom. Medelåldern för dessa 31 patienter var 62 år, 68 % var män, 68 % hade gulsot, 29 % buksmärtor och 19 % ”autoimmunrelaterad sjukdom”. Resektionerna var: Resease: 23 duodenopancreatectomier (DP), 4 distala pankreatectomier och 2 totala pankreatectomier. Två patienter kunde inte resekteras på grund av infiltration i övre mesenterialartären och portvenen. Åtta av de 29 patienterna (28 %) fick ”återfall” i sjukdomen och 3 av de 4 patienterna med distal resektion utvecklade senare gulsot. Fyra av de 23 patienterna med DP utvecklade gulsot efter excision (3 till följd av multipel intrahepatisk stenos och en till följd av bilioenterisk anastomos), och en av de 23 CDP-patienterna utvecklade pankreatit till följd av stenos i bukspottkörteln.28 Denna studie belyser svårigheten att nå en korrekt AIP-diagnos före operation och hur en tredjedel av patienterna upplevde återfall i sjukdomen efter excision; detta understryker behovet av postkirurgisk behandling av dessa patienter.

Totalt 1648 fall av duodenal pankreasresektion vid Johns Hopkins-sjukhuset som genomfördes mellan 1992 och 2002 granskades.29 Av dessa resulterade 176 (11 %) i kronisk pankreatit, varav 37 fall (21 %) var relaterade till AIP. Alla AIP-patienter misstänktes för bukspottkörtelcancer före operationen och alla var resectable. Medelåldern för dessa patienter var 62 år, 64 % var män, 84 % hade gulsot, 54 % buksmärtor och 34 % autoimmunrelaterad sjukdom. Typ av operation var 26 pylorusbevarande DP och 11 klassiska DP.29

I sin översikt utvärderade Abraham et al. vid Mayo Clinic 442 CDP-prover som utförts mellan 1999 och 2001.30 I denna fallserie identifierades 47 prover som var negativa till neoplastisk sjukdom (10,6 %), och av dessa genomgick 40 patienter en operation på grund av misstanke om malignitet (9,2 %). De kliniska egenskaper som gav upphov till misstanke om malignitet i dessa 40 fall var masslesioner i bukspottkörteln i 67 %, obstruktiv gulsot i 50 %, stenos i gallvägarna i 40 % och positiv cytologi i 12 % av patienterna. Den definitiva patologiska diagnosen för dessa 40 patienter var AIP hos 11 (27,5 %), alkoholrelaterad kronisk pankreatit hos 8 (20 %), pankreatit relaterad till biliär lithiasis hos 4 (10 %), kronisk pankreatit av obestämd etiologi hos 6 (15 %), isolerad stenos i gallvägarna av obestämd etiologi hos 4 patienter (10 %) och kolangit med sklerosering hos 3 patienter (7,5 %). Denna studie visade att antalet CDP från godartad bukspottkörtelsjukdom är betydande (9,2 %) och att AIP är den vanligaste diagnosen bland dem.30

Ackumulerad kirurgisk erfarenhet av patienter med AIP har visat på de tekniska svårigheterna i samband med bukspottkörtelkirurgi för dessa patienter, som kirurgen måste ta hänsyn till för att undvika vaskulära lesioner och blödningsproblem. AIP-patienter kräver längre operationstid, och de upplever större blodförlust som troligen orsakas av svårare dissektion av provet för separation av viscerala kärl på grund av peripankreatisk inflammation och disfiguration av plan i normal vävnad28 .-30,40 Clark et al. publicerade nyligen en rapport om kortsiktiga och långsiktiga kirurgiska erfarenheter från en multicenterstudie som omfattade AIP-patienter vid Mayo Clinic (Minnesota och Florida) och vid Massachusetts General Hospital från 1986 till 2011.36 Totalt 74 AIP-patienter rekryterades till studien, som diagnostiserades genom histologi i bukspottkörtelprover som samlats in efter kirurgisk resektion. Patienternas medelålder var 60 år, 69 % var män och operationsindikationen var misstänkt cancer hos 80 % av dem. AIP-subtypen fastställdes hos 63 (85 %) av patienterna; totalt 34 var typ 1 och 29 typ 2. De operationer som utfördes var: DP hos 56 patienter (75 %), distal pankreatektomi med splenektomi hos 10 patienter (14 %), utan splenektomi hos 5 patienter (7 %) och total pankreatektomi hos 3 patienter (4 %). Den vanligaste orsaken till operation var misstänkt neoplasi (n=59, 80 %). I denna studie beskrivs kirurgiska svårigheter hos 34 patienter (46 %). Vaskulär reparation/rekonstruktion behövdes hos 15 (20 %) av patienterna; den genomsnittliga (interkvartilt intervall) operationstiden var 360min (325-415min), och 19 (26 %) av patienterna behövde blodtransfusion under de första 24 postoperativa timmarna. Den uppskattade blodförlusten var 600 ml (300-1000 ml), och 4 % behövde opereras på nytt under de första 30 dagarna (3 patienter). Tio (14 %) patienter drabbades av större komplikationer; det fanns ett perioperativt dödsfall (1 %) och 2 patienter hade kliniskt signifikanta pankreasfistlar (ISGPF grad B/C). Totalt 17 % av patienterna upplevde AIP-symptomåterfall utan att det påverkade deras totala överlevnad nämnvärt. Dessa studier avslöjade de intraoperativa tekniska svårigheterna och den ytterligare kirurgiska utmaning som detta tillstånd innebär.

Slutkommentar

Trots den ökande kunskapen om AIP som samlats in under de senaste åren är AIP fortfarande en sjukdom med fördröjd diagnos efter resektion av bukspottkörteln. En retrospektiv studie utförd av Learn et al. i en fallserie med 68 patienter som diagnostiserats med AIP visar att 53 av dem genomgick pankreasresektion som första behandlingsalternativ och 15 av dem genomgick ingen operation. Jämfört med patienter som inte genomgick kirurgi uppvisade gruppen av patienter som gjorde det en lägre grad av diffus pankreasförstoring (80 % respektive 8 %) och en mindre mängd IgG4-analyser i serum före behandling (100 % respektive 11 %). Punkteringscytologi tolkades felaktigt som adenokarcinom hos 12 patienter, varav 10 genomgick kirurgi. I denna studie dras slutsatsen att de faktorer som leder till pankreasresektion hos AIP-patienter på grund av felaktig diagnos är bland annat: svårighet att känna igen detaljer som är specifika för sjukdomen, t.ex. karakteristiska radiologiska manifestationer, och falskt positiva resultat från endoskopisk cytologi (33). Den främsta begränsande faktorn för detta test är den lilla biopsivolym som kan samlas in; om det inte utförs av erfarna endoskopister kan det därför i allmänhet inte användas för definitiv AIP-diagnostik.41,42

För närvarande finns det ett absolut behov av att utveckla serummarkörer eller avbildningstester som kan identifiera sjukdomen på ett enkelt och korrekt sätt; i annat fall måste vi inrikta oss på att utveckla strategier för att försöka ge en differentialdiagnos med bukspottkörtelcancer genom att kombinera diagnostiska element.43-46 I linje med detta har internationella diagnostiska kriterier fastställts för att få ett systematiskt diagnostiskt samförstånd för dessa patienter.3 I de flesta fall kommer bevis på en hypointensiv massa i bukspottkörtelns huvud hos en patient med obstruktiv gulsot inte att lämna något tvivel om diagnosen bukspottkörtelcancer. Det är dock viktigt att ompröva diagnosen om atypiska fynd förekommer, t.ex. atypiskt kliniskt förlopp, engagemang i andra organ, förekomst av perifer halo i bukspottkörtelmassan, avsaknad av prestenotisk duktal dilatation eller förhöjd IgG4-nivå i serum under diagnosen. En av de diagnostiska faktorer som erkänns av CIDC är respons på kortikosteroider. Detta är ett verktyg som kan övervägas när bukspottkörtelcancer har uteslutits: t.ex. vid atypiska pankreasmassor som visas genom radiologisk avbildning och negativ cytologi för maligna celler. För dessa fall rekommenderas en inledande 2-veckors behandling, därefter en ny bedömning av patientens symtom och radiologiska manifestationer.47 Evidens som rapporterats om fall av pankreasadenokarcinom hos AIP-patienter bör nämnas,48,49 liksom om intraduktal papillär mukinös neoplasi,50,51 vilket understryker behovet av en noggrann uppföljning av dessa patienter.

Interessentkonflikter

Aktörerna förklarar att de inte har några intressekonflikter.