En koppling mellan tarmmikrobiotan och hjärnan har länge varit känd, men under de senaste årtiondena har studierna börjat rapportera att tarmmikrobiotan har en kausal inverkan på våra hjärnor och vårt beteende, och de underliggande molekylära mekanismerna har börjat klarläggas.

Flera tidiga studier i djurmodeller gav bevis för att stress kan störa sammansättningen av tarmmikrobiota och att tarmpatogener kan påverka värdbeteendet. År 2004 visade en studie att bakteriefria (GF) möss uppvisar ett uppreglerat hormonellt svar på stress som induceras av fysisk fasthållning, vilket antyder att mikrobiota påverkar den neuroendokrina hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA-axeln), det centrala stressresponssystemet. Effekterna av mikrobiota – eller avsaknaden av mikrobiota – på beteendet är dock fortfarande oklara. Sju år senare, 2011, kastade flera experimentella resultat på möss ljus över hur brist på konventionell mikrobiota påverkar beteende, genuttryck i hjärnan och nervsystemets utveckling.

Studierna visade att GF- och antibiotikabehandlade möss uppvisade ett minskat ångestliknande beteende jämfört med kontroller som var fria från specifika patogener (SPF). Det visade sig till exempel att GF-möss tillbringade mer tid på de öppna armarna i den förhöjda pluslabyrinten (EPM) och i det upplysta facket i ljus-mörker-lådan än deras SPF-möss. Avkomman av GF-möss som hade konventionaliserats med SPF-mikrobiota, men inte GF-möss som konventionaliserats som vuxna, uppvisade ett beteende som liknade SPF-kontrollerna, vilket tyder på att mikrobiota kan påverka hjärnan under en ”kritisk period” av utvecklingen.

Relaterade arbeten visade på en effekt av skillnader i tarmmikrobiota på beteende. Möss som behandlades med en blandning av antimikrobiella medel (ATM) uppvisade ett mer utforskande beteende, och GF BALB/c-möss (som vanligtvis är blyga) som koloniserades med mikrobiota från en annan musstam uppvisade ett mer utforskande beteende än de som fick BALB/c-mikrobiota, och vice versa. Vidare fann man att behandling av SPF-möss med probiotikumet Lactobacillus rhamnosus (JB-1) minskade ångest- och depressionsliknande beteenden.

Som beteendeskillnader uppvisade hjärnorna hos djur med förändrad eller avsaknad av tarmmikrobiota olika molekylära skillnader. Dessa inkluderade hjärnregionspecifika förändringar i nivåerna av hjärnavledd neurotrofisk faktor (BDNF; som är känd för att moduleras vid ångest och depression), skillnader i uttrycket av olika neurotransmittoreceptorer och förändringar i omsättningen av vissa neurotransmittorer, inklusive serotonin.

Förvisso har mycket forskning sedan dess fokuserat på serotonin som en knutpunkt för samspelet mellan tarmmikrobiotan och hjärnan. Det har visat sig att sporbildande tarmbakterier driver produktionen av serotonin av enterokromaffinceller i musens tjocktarm, även om exakt hur detta kan påverka hjärnan inte har varit klart. Dessutom uppvisar manliga (men inte kvinnliga) GF-möss högre nivåer av serotonin i hippocampus och plasmanivåer av en serotoninprekursor, vilket tyder på att vissa influenser från tarmmikrobiota på hjärnan kan vara könsspecifika.

Hur tarmmikrobiota signalerar till hjärnan har stått i fokus för mycket forskning. Bevis från modeller för multipel skleros och stroke tyder på att förändringar i tarmmikrobiota indirekt kan påverka det centrala nervsystemet via effekter på immunhomeostas och immunsvar. Som stöd för en vagusnervmedierad väg för signaler från tarmen blockerade avklippning av vagusnerven under diafragman de anxiolytiska och genuttryckseffekterna av L. rhamnosus (JB-1). Däremot förhindrade inte ablation av vagusnerven eller de sympatiska nerverna effekterna av ATM på ångestliknande beteende, och ATM-behandlade möss uppvisade inga uppenbara tecken på tarminflammation eller förändringar i nivåerna av enteriska neurotransmittorer, vilket tyder på att vissa kommunikationsvägar mellan tarm och hjärna kan vara oberoende av immun- och nervsystemet.

I själva verket har senare forskning börjat avslöja andra sätt att kommunicera mellan tarm och hjärna – i synnerhet produkter som härstammar från mikroorganismer och som kan ge direkta eller indirekta signaler till nervsystemet. Till exempel uppvisade avkomman av immunhämmade möss tarmdysbios, störd tarmintegritet och beteendeavvikelser (inklusive ångestliknande beteende) samt höga serumnivåer av en mikrobiell metabolit som, när den injicerades i vildtypmöss, framkallade ångestliknande beteende. På samma sätt främjade närvaron av tarmmikrobiota eller mikrobiellt producerade kortkedjiga fettsyror neuroinflammation, motoriska försämringar och α-synukleinpatologi i en modell av Parkinsons sjukdom (en neurologisk sjukdom som är förknippad med α-synuklein-aggregering i hjärnan).

Nästan allt arbete på detta område som hittills utförts har utförts i djurmodeller, och det kommer att vara avgörande men samtidigt utmanande att fastställa om dessa resultat kan överföras till människor. Som ett exempel på en sådan strävan undersöktes i en studie kopplingen mellan sammansättningen av faecesmikrobiota och livskvalitet med hjälp av data från mer än 1 000 personer. Förutom att identifiera bakteriesläkten som är förknippade med högre livskvalitet eller depression utförde de metagenomiska analyser som visade att mikroorganismernas potential att syntetisera vissa neuroaktiva metaboliter också kan korrelera med mentalt välbefinnande.

Tillsammans har de studier som beskrivs ovan lagt grunden för vår förståelse av tarmmikrobiotens effekter på hjärnan och beteende och de mekanismer som ligger till grund för dem, och de utgör inledande försök att utforska relevansen av resultat från djurmodeller för människor.