Whitfield valdes i första rundan (åttonde totalt) i NFL-draften 1992 av Atlanta Falcons. Han spelade för Falcons från 1992-2003 innan han släpptes av laget. Han spelade sedan för Jacksonville Jaguars under säsongen 2004. Whitfield, en Pro Bowl’er från 1999, var en fast beståndsdel i Falcons offensiva linje som slutade 14-2 under den ordinarie säsongen. Laget slog Minnesota Vikings i NFC Championship Game och gick vidare till Super Bowl XXXIII. Whitfield studerade vid Stanford University, där han var en samlad All-America-student under sin juniorsäsong. Trots att han gjorde en tidig draft avgång återvände Bob till universitetet för att avlägga en kandidatexamen i ekonomi 2012. Han blev invald i Stanford Sports Hall of Fame 2012.

Whitfield började för New York Giants som left tackle under säsongen 2006 och vikarierade efter att startspelaren Luke Petitgout gått sönder med skada. Hans tid som startspelare präglades av två episoder då han tappade lugnet och drog på sig kostsamma personliga fouls, två gånger på huvudskott på viktiga ställen mot Dallas Cowboys och senare i en förlust vecka 16 mot New Orleans Saints. Dessa handlingar ledde till att han fick smeknamnet ”Head-butt Bob” av många Giant-fans och lokala kolumnister. På grund av dessa handlingar och allmänt inkonsekvent spel satt Whitfield på bänken under säsongens sista match mot Washington Redskins och den efterföljande slutspelsmatchen mot Philadelphia Eagles.

Den 12 februari 2007 meddelade han sin pensionering på Sirius NFL-radio.