Klinisk betydelse

Variationer i dihydrotestosteronnivåerna är förknippade med olika patologiska tillstånd. Dessa tillstånd drabbar vanligtvis människor i olika skeden av livet.

5-alfa-reduktasbrist

Enzymet 5-alfa-reduktas är involverat i produktionen av DHT. Enzymbristen är ett autosomalt recessivt tillstånd som vanligtvis uppstår på grund av funktionsförlustmutationer i den gen som kodar för 5-alpha-reduktas typ 2. Män som föds med 5-alfa-reduktasbrist har underutvecklade genitalier, oavslutade funktionella testiklar och en liten eller obefintlig prostata. Utvecklingen av testiklarna och de inre organen för sexuell differentiering är oförändrad. Presentationen är varierande beroende på enzymnivån. I allvarliga fall har spädbarnen yttre genitalier som verkar typiska för en kvinna och uppfostras därför som en kvinna. De har en liten klitorisliknande penis, en okonfunderad pung som ser ut som labia och en kort, bländande vagina. DHT-nivåerna är ungefär 30 % av deras normala värden. Testosteron och AMH produceras dock normalt och upprätthåller den mesonefriska kanalen respektive hämmar den paramesonefriska kanalen. Testiklarna fortsätter att utvecklas normalt, men de misslyckas med att gå ner på grund av bristen på DHT. I början av puberteten har patienterna en snabb ökning av testosteronproduktionen från testiklarna som leder till utvecklingen av många sekundära sexuella egenskaper. Deras röst blir djupare, testiklarna kan sjunka ner, muskelmassan ökar och penisen förstoras. Även om DHT är inblandat i vissa av dessa processer i puberteten är testosteronnivåerna tillräckligt höga för att framkalla dessa förändringar utan dess påverkan, även om de förblir underviriliserade på andra sätt. Ansiktshårstillväxten är kraftigt minskad, och könshåret växer i ett typiskt kvinnligt mönster. Prostatan utvecklas inte normalt. Patienterna utvecklar till slut en manlig könsidentitet och en sexuell preferens för kvinnor. Dessa individer kan bli fertila med en operation för att korrigera det manliga duktalsystemet. Den kvinnliga utvecklingen påverkas i stort sett inte av en medfödd 5-alfa-reduktasbrist. Normal kvinnlig utveckling är inte beroende av betydande DHT-aktivitet. De låga DHT-nivåerna kan leda till minskad hårväxt på kroppen och en mild minskning av pubishår.

Androgenbrist

Testosteron är det primära hormonet som används vid androgenbristtillstånd som manlig hypogonadism, androgenbrist vid allvarlig sjukdom, androgenbrist vid åldrande och mikrophallus i spädbarnsåldern. DHT har också föreslagits som behandling av androgenbrist eftersom det är en ren androgen och inte omvandlas till östrogen. En potentiell fördel med DHT jämfört med testosteron är de rapporterade och till synes paradoxalt dämpade effekterna av DHT på prostataväxt. Den minskade effekten av DHT på prostatakörteln hos människor kan bero på minskningen av de intraprostatiska östradiolnivåerna.

5-alfa-reduktas-hämmare

5-alfa-reduktas-hämmare är användbara vid behandling av tillstånd som har överdriven DHT-aktivitet. Tillstånden omfattar godartad prostatahyperplasi (BPH), prostatacancer, androgen alopeci (håravfall hos män) och hirsutism. Dessa läkemedel fungerar genom att hämma enzymerna 5-alfa-reduktas och därmed minska DHT-produktionen i vävnaderna. De vanligaste läkemedlen är finasterid och dutasterid. Finasterid hämmar endast 5-alpha-reduktas typ 2, medan dutasterid hämmar både typ 1 och typ 2 isoformer av enzymet. Generellt tolereras läkemedlen väl, även om de kan minska libido och sexuell funktion.

Benign prostatahyperplasi

Prostatan har en betydande 5-alfa-reduktas typ 2-aktivitet och producerar stora mängder av det potenta DHT. Detta lokala DHT stimulerar normal aktivitet men inducerar också ofta hypertrofi och hyperplasi i prostatan. Mer än 50 % av männen över 50 år har någon grad av BPH. Den ökade tillväxten i prostatan beror sannolikt på ökad lokal produktion av DHT eller ökad aktivitet hos dess receptor. Patienterna kan uppleva symtom som urineringssvårigheter och sexuell dysfunktion på grund av ökad prostataväxt.

Behandlingen av BPH innebär främst administrering av alfa-1-adrenerga antagonister. Men hos vissa patienter är 5-alfa-reduktashämmare, såsom finasterid och dutasterid, indicerade. Dessa läkemedel är effektiva för att minska storleken på prostatan och lindra symtom i samband med BPH.

Prostatacancer

Prostatacancer uppvisar också karakteristiskt en ökad aktivitet av DHT. Det finns en uppreglering av alla tre isoformerna av enzymet 5-alfa-reduktas. Mutationerna i generna resulterar i okontrollerad proliferation och hämning av apoptos, vilket är relaterat till vägar som involverar DHT. Mutationerna i androgenreceptorn har också betydelse i många fall av prostatacancer.

De 5-alfa-reduktas-hämmare: finasterid och dutasterid är effektiva för att behandla och minska risken för prostatacancer. Även om flera kliniska prövningar har visat en övergripande minskning av förekomsten av prostatacancer med dessa läkemedel, har patienter som genomgår dessa behandlingar en ökad frekvens av cancer av högre grad.

Male Androgenic Alopecia (MAA)

Male Androgenic Alopecia är allmänt känt som manligt håravfall. Det är en form av håravfall som vanligen förekommer på den övre och främre delen av hårbotten och som successivt går tillbaka. Ökad DHT-aktivitet är ansvarig, bland andra faktorer, i patofysiologin för androgen alopeci. Män med androgen alopeci är genetiskt predisponerade för högre nivåer av 5-alfa-reduktasenzym och androgenreceptoraktivitet vid hårsäckarna. På samma sätt är det mindre troligt att patienter med enzymbrist är benägna att drabbas av manlig androgen alopeci.

De orala 5-alpha-reduktashämmarna, såsom finasterid, kan effektivt bromsa eller till och med vända detta håravfallsmönster. I två stora randomiserade kontrollerade studier visade cirka 99 % av deltagarna antingen en minskning eller en reversering av håravfallet. Den andra första linjens behandling av MAA är topisk minoxidil, en arteriell vasodilator.

Polystiskt ovariesyndrom (PCOS)

DHT har en försumbar roll i regleringen av normal kvinnlig fysiologi. Det har dock betydelse för patofysiologin vid PCOS. Det är känt att det orsakar en ökning av kroppsvikt, kroppsfett, serumkolesterol och adipocythypertrofi hos experimentella möss. Överraskande nog inducerar administrering av prenatalt DHT hos experimentella honmöss inte penibildning.