Hippocampal skleros (HS) eller Ammons hornskleros består av förlust av neuroner i dentatkärnan och pyramidskiktet i hippocampus med varierande glios. Fyra mönster av HS är kända, varav det vanligaste omfattar underfälten CA4 (end folium) och CA1 (Sommer-sektorn) i pyramidskiktet. Dessa lesioner orsakar en krympning av hippocampus som kan påvisas med MRT. Förutom anfall ses HS hos en betydande andel av patienter med Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar.

Patogenesen för denna lesion har varit föremål för ett ”hönan eller ägget”-argument i mer än 100 år. Vissa författare föreslår att HS är orsaken till anfall och andra att den är resultatet av anfall. Förespråkare för den förstnämnda åsikten hävdar att hippocampus skadas tidigt i livet genom födelseskador, komplicerade feberkramper och andra händelser, och att denna skada gör den benägen att drabbas av kramper. Till skillnad från neocortex fortsätter hippocampus att utvecklas efter födseln och är mer sårbar för sådana skador. I vissa fall av TLE finns det en historia av feberkramper och andra skador, men i de flesta fall kan ingen sådan historia framkallas. Å andra sidan finns det också starkt stöd för tanken att HS är sekundär till anfall, särskilt status epilepticus. Djurförsök och observationer på människor visar att även ett enda anfall kan orsaka neuronala skador och att dessa skador kan uppstå utan kramper, att de är kumulativa och att de korrelerar med varaktigheten och svårighetsgraden av den elektriska abnormiteten. HS ses också hos patienter med kramper till följd av hjärntumörer, kortikala dysplasier och andra hjärnskador. Vissa patienter med kramper och status epilepticus har dock ingen HS.