Riktlinjer för klinisk praxis

för

Utarbetad för

Aerospace MedicalAssociation

av deras konstituerande organisation

Översikt: Trombocytos, även kallad trombocytemi, definieras generellt som ett antal trombocyter som är högre än en adefinierad övre normalgräns som kan variera mellan 350 000/μl till 600 000/μl, beroende på laboratoriet eller den medicinska referensen. Den vanligaste gränsen för normalvärde är <450 000/μl.

Ett förhöjt antal trombocyter är ofta en tillfällig eller oväntad upptäckt vid en fullständig blodstatus (CBC) som utförs för att utvärdera ett orelaterat tillstånd.10 För de individer som konstateras ha trombocytos utan associerad blödning eller trombos är den första utmaningen att hitta orsaken.

Orsakerna till trombocytos delas in i två kategorier: autonom (primär) trombocytos och reaktiv (sekundär) trombocytos. Autonom trombocytos förekommer som ett resultat av myeloproliferativa sjukdomar, myelodysplastiska sjukdomar eller sällan som ett resultat av ett ärftligt tillstånd.19 Reaktiv trombocytos är oftast ett normalt fysiologiskt svar på ett samtidigt existerande inflammatoriskt tillstånd (t.ex. infektion, kroniskt inflammatoriskt tillstånd). Distinktionen mellan dessa två kategorier är viktig eftersom autonom trombocytos är förknippad med en signifikant ökad risk för trombotiska eller hemorragiska komplikationer medan reaktiv trombocytos inte är det.12

De viktigaste medicinska komplikationerna av trombocytos är blödning och trombotiska händelser. Trombos förekommer oftare i arteriella kärl men förekommer även i stora vener, vilket kan resultera i djup ventrombos, portaltrombos eller lungemboli.10 Den vanligaste platsen för en arteriell trombos är i hjärnan.10 Trombocytantal som överstiger 1 500 000/μl har en ökad risk för blödning.5 Trombocytos med antal mindre än 1 000 000/μl är oftareassocierad med trombos men det relativa trombocytantalet står inte i proportion till en individs risk för trombos.11

Trombocytos förekommer ofta utan symtom på blödning och trombotiska händelser. När andra symtom uppträder kan de vara subtila och ospecifika. Mikrovaskulära tromber tros vara orsaken till erytromelalgi, smärta och värme med erytem eller fläckar på huden. Erytromelalgi förekommer vanligen på extremiteterna men kan även drabba ansiktet.11 Andra ospecifika symtom kan vara huvudvärk och parestesier.

A. Reaktiv (sekundär) trombocytos

Den vanligaste orsaken till ett förhöjt antal blodplättar är reaktiv trombocytos.12 Reaktiv trombocytos är oftast ett normaltfysiologiskt svar på ett samtidigt existerande inflammatoriskt tillstånd eller operation. Livstids reaktiv trombocytos kan också förekomma hos patienter som har genomgått en splenektomi. I nyligen genomförda studier har man funnit att mellan 87 % och 96 % av de personer som hade ett trombocytantal på över 500 000/μl hade reaktiv trombocytos.1, 4, 9

Reaktiv trombocytos är i allmänhet ett självbegränsande tillstånd som försvinner i takt med det utlösande tillståndet. Trombos eller blödning förekommer hos mindre än 1 %av patienterna med reaktiv trombocytos.1 Listan över tillstånd som kan leda till areaktiv trombocytos är lång. Trombocytantalet bör normaliseras inom några dagar efter ”korrigering” av det problem som orsakade trombocytosen. En mer långvarig förhöjning av trombocytantalet tyder på ett odiagnostiserat problem, t.ex. en ihållande infektion. Vanliga tillstånd är vävnadsskador från kirurgi, infektion, malignitet, aspleni och kroniska inflammatoriska sjukdomar.11 Andra tillstånd som förknippas med övergående trombocytos är akut blodförlust, ”rebound” från trombocytopeni, järnbrist och till och med träning.10, 11

Reaktiv trombocytos kan vara ett resultat av en subklinisk störning eller ockult cancer. Därför måste asymtomatiska patienter med trombocytos genomgå en omfattande fysisk utvärdering för malignitet eller annan potentiellt behandlingsbar sjukdom.

B. Autonom (primär) trombocytos

1) Myeloproliferativa sjukdomar.

a) Polycythemiavera (PV) orsakar trombocytos med ökad blodviskositet. Trombos i hjärnan eller andra vitala organ är ett betydande hot för PV-patienter.13 PV är inte ett tillstånd som man kan avstå från.

b) Kronisk myeloisk leukemi (CML) – Leukemierna har många betydande medicinskt komplicerande faktorer, förutom trombocytos, som har potential att progrediera och försämra prestationen. CML är inte ett tillstånd som man kan avstå från.

c) Thenaturlig historia av kronisk idiopatisk myelofibros är förknippad medmarrow failure och transfusionsberoende anemi. Medianöverlevnaden för detta tillstånd är 5 år. Trombocytos i samband med kronisk idiopatisk myelofibros är inte undantagbar.

d) Essentiell trombocytos (ET) är en uteslutningsdiagnos. Det finns inget specifikt kliniskt, cytogent eller molekylärt test för diagnosen.8 Janus kinas 2 (JAK2), som förekommer i 95 % av polycytemia vera, förekommer också i 50 % av ET.18 ET bör misstänkas hos asymtomatiska patienter som har ett kroniskt förhöjt antal trombocyter, särskilt om antalet överskrider 1 000 000/μl. Kriterierna för att ställa denna diagnos har nyligen uppdaterats av Världshälsoorganisationen och måste omfatta alla fyra nedanstående punkter.18

i. Ett antal blodplättar som är större än eller lika med 450 000/μL.

ii. En benmärgsbiopsi som är förenlig med ET.

iii. Avsaknad av kriterier för PV, CML, myelofibros eller myelodysplastiska syndrom.

iv. Påvisande av en JAK2-mutation eller annan klonmarkör, eller i avsaknad av en klonmarkör, inga tecken på reaktiv trombocytos.

Mestadels hittas ET som en tillfällighet vid en fullständig blodräkning (CBC), men mer sällan kan det hittas på grund av komplikationer. Komplikationer av ET kan generellt sett kategoriseras som trombotiska, hemorragiska eller utveckling till någon av de andra tre myeloproliferativa sjukdomarna.10 Determinanter för en ökad risk för komplikationer är generellt sett ålder över 40 år, tidigare trombotisk händelse eller förekomst av kardiella riskfaktorer. Den årliga risken för trombotiska komplikationer i en kohort av obehandlade/behandlade patienter visade sig vara 6,6 %/patientår.3 I denna kohort var den vanligaste trombotiska händelsen en cerebral arteriell trombos. Den årliga risken för trombotiska och hemorragiska komplikationer i en kohort av obehandlade patienter med åldersintervallet 16-55 år visade sig vara 2,3 %/patientår.17 Risken för blödning eller utveckling till en annan myeloproliferativ sjukdom är mindre än risken för en trombotisk händelse.

Bearbetning av ET kategoriseras generellt i en av två typer av behandling. Aspirinterapi är indicerad för lindring av erytromelalgisymtom och för att minska risken för trombotiska händelser. Det är mycket viktigt att betona att aspirinbehandling hos dessa patienter inte är utan risk. ET-patienter med trombocytantal över 1 500 000/μl kan utveckla en förvärvad von Willebrands sjukdom. Aspirin hos dessa patienter ökar kraftigt risken för hemorragiska komplikationer. Den andra kategorin av behandling för ET är cytoreduktiv behandling. I denna kategori ingår antineoplastiska läkemedel som t.ex. det alkylerande medlet busulfan och antimetaboliten hydroxyurea. Det senaste cytoreduktiva läkemedlet som är indicerat för ET är anagrelid. Dessa läkemedel är inte godkända för flygande status. Även om man skulle sänka trombocytantalet till det normala med ett cytoreduktivt läkemedel är komplikationsfrekvensen fortfarande högre än godtagbara flygmedicinska standarder (förmodligen för att trombocyterna fortfarande är kvalitativt onormala).

2) Myelodysplastiska sjukdomar orsakar olika grader av cytopeni och onormal cellmaturering. Dessa patienter löper därför en ökad risk för anemi, infektioner och blödningar som ofta är refraktära till behandling.

3) Hereditär trombocytos är en extremt sällsynt och heterogen genetisk sjukdom som uppvisar kliniska likheter med ET.

C. Icke-specifik trombocytos. En nyligen tillsatt ”expertpanel” har rekommenderat att ett trombocytantal på 400-450 000 inte behöver utvärderas ytterligare.18 Varje trombocytantal > 450 000 behöver utvärderas. Om det inte finns några tecken på en ”reaktiv” trombocytos bör testning av Januskinase 2-mutation (JAK-2) göras. En benmärgsbiopsi bör också göras, vilket skulle innefatta testning av Ph+-kromosomen. Om dessa tester är negativa, om antalet trombocyter är mellan 450 000/μl och 600 000/μl och om det inte finns några tecken på en reaktiv process, betecknas individen vanligen som ”ospecifik trombocytos”.

Aeromedicinska problem:

A. Essentiell trombocytos. Det viktigaste flygmedicinska problemet är den större risken än 1 %/år för en trombotisk händelse (vanligast cerebral). Tyvärr förutsäger inte nivån av trombocytos trombotiska händelser. Blödningskomplikationer ses vid förhöjda trombocytosnivåer (>1,5 miljoner/µl).

B. Sekundär trombocytos. Trombotiska och hemorragiska komplikationer förekommer inte vid reaktiv trombocytos, såvida inte det underliggande tillståndet i sig självt predisponerar för sådana komplikationer (t.ex. individer som är postoperativa eller med malignitet).12 Detförhöjda trombocytantalet i sig självt kommer inte att orsaka komplikationer som påverkarfysisk eller kognitiv prestation. För att tillståndet ska betecknas som reaktiv trombocytos måste en trovärdig underliggande etiologi identifieras. Personer som har genomgått en kirurgisk splenektomi har ofta livslång reaktiv trombocytos19 och har återigen ingen ökad risk för trombos eller blödning.4

Medicinsk utredning: När man behandlar en person som har ett förhöjt trombocytantal bör man börja med en utvärdering för reaktiv trombocytos. I detta fall bör det primära medicinska problemet hanteras först. När trombocytantalet återgår till baslinjen finns inget diskvalificerande trombocyttillstånd och personen kan återgå till flygstatus så länge det primära medicinska tillståndet inte kräver ett undantag.

Patienter som är asymtomatiska och som konstateras ha ett förhöjt trombocytantal behöver ytterligare tester för att utesluta autonom trombocytos eller en ockult sjukdom som orsakar reaktiv trombocytos. Om anamnesen inte visar på någon riskfaktor för trombocytos bör den fysiska undersökningen inriktas på tecken på blödning eller trombos. Läkaren kan vara förstorad vid autonom trombocytos.

Om anamnesen och den fysiska undersökningen inte är bidragande kommer de mest användbara laboratorietesterna att vara en upprepad trombocytantalräkning, den perifera blodutstrykningen och serumjärnstudier inklusive plasmafibrinogen och ferritin. Andra tester som kan tyda på att en ockult inflammatorisk process föreligger är bl.a. anarytrocytsedimentationshastighet och C-reaktiva proteinnivåer. Även om trombocytproduktionen regleras av hormonet trombopoeitin är serumnivåer av trombopoeitin inte användbara för att skilja reaktiv trombocytos från autonom trombocytos.19 Ytterligare tester måste också omfatta avföring för att upptäcka ockult blod och röntgen av bröstkorgen för att upptäcka ockult malignitet. Vid fall av persisterande trombocytos hos en i övrigt normal patient måste en formell hematologisk utvärdering göras.

AeromedicalDisposition (militär): Flygvapnet: USAF:s standarder kräver att man avlägsnar sig från flygstatus närhelst trombocyterna överskrider 450 000/μl. Vid reaktiv trombocytos återgår piloten till flygstatus när antalet blodplättar har återgått till ett normalt värde. I vägledningen för begäran om undantag anges att den flygmedicinska sammanfattningen för ett första undantag ska innehålla följande:

A. Omfattande anamnes – ska omfatta trombos eller blödningsepisoder (även negativa), symtom, trombocytvärdenas förlopp, behandling och riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom.

B. Fysisk undersökning – fullständig, särskild uppmärksamhet på hud, neurologi och buk.

C. Aktuell CBC med differentialdiagnos.

D. Serumjärn, ferritin, fibrinogen, erytrocytsedimentationshastighet (ESR), C-reaktivt protein, undersökningar av ockult blod, röntgen av bröstkorgen.

E. Hematologikonsultation för att inkludera benmärgsbiopsi och klonala markörer.

Navy: Inga standarder finns för förhöjt antal blodplättar. Individuella komplikationer såsom trombos eller andra diagnoser som orsakar trombocytos såsom PV är diskvalificerande.

Armé: Det finns inga normer för förhöjt antal blodplättar. Individuella komplikationer såsom trombos eller andra diagnoser som orsakar trombocytos såsom PV är diskvalificerande.

AeromedicalDisposition (civil): Undantag har beviljats för ET. Det finns ingen standard för ett absolut antal trombocyter som inte får överskridas. Flygmedicinskt omhändertagande beror på förekomsten och/eller svårighetsgraden av komplikationer. Hematologutvärdering och uppföljning krävs för särskilt utfärdande.

Erfarenhet av undantag (militär): En genomgång av flygvapnets databas fram till och med november 2007 visade att endast sex patienter med trombocytos övervägdes för undantag, varav endast två var piloter. Av dessa två piloter beviljades ett fall av dispens för essentiell trombocytos, som inte kräver medicinering. Detta fall utvecklades till myelofibros och blev därefter diskvalificerad från flygtjänstgöring.

Erfarenhet av undantag (civilperson): Det finns ingen enskild patologikod för trombocytos i FAA:s aeromedicinska certifieringssystem, så det går för närvarande inte att avgöra vilken erfarenhet av detta tillstånd som finns inom den civila luftfarten.

ICD 9-kod för trombocytos
	Essentiell trombocytemi (primär trombocytos)
	Polycytemi
	Kronisk myelomonocytleukemi
		Myelodysplastiskt syndrom, ospecificerat
	Myelofibros med myeloisk metaplasi (idiopatisk myelofibros )

1. Aidogan, T, etal. Förekomst och etiologi av trombocytos i en vuxen turkisk befolkning. Trombocyter. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Praxisriktlinjer för behandling av essentiell trombocytemi. Ett uttalande från den italienska hematologisällskapet, den italienska sällskapet för experimentell hematologi och den italienska gruppen för benmärgstransplantation. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Förekomst och riskfaktorer för trombotiska komplikationer i en historisk kohort av 100 patienter med essentiell trombocytemi. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. Etiologi och klinisk betydelse av trombocytos: analys av 732 patienter med förhöjt trombocytantal. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Essential Thrombocythemia. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea jämfört med anagrelid vid essentiell trombocytemi med hög risk. NEngl J Med. 2005; 353 (1): 334-5.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Essentiell trombocytemi hos unga vuxna. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Essentiell trombocytemi: En annan ”herogen sjukdom” som är bättre förstådd? Blod. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. Hastigheten för utveckling till polycythemiavera eller essentiell trombocytemi hos patienter med erytrocytos orthrombocytos. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Essential Thrombocythemia. En genomgång av diagnostiska och patologiska egenskaper. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. Kapitel 111 – Essentiell trombocytemi och trombocytos. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, 7th ed. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Trombocytos. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. Kapitel 95 – Polycytemia vera och andra myeloproliferativa sjukdomar. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Långtidsanvändning av anagrelid hos unga patienter med essentiell trombocytemi. Blod. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Diagnos och kliniska manifestationer av essentiell trombocytemi. UpToDate. Online version 15.3, 13 september 2007.

16. Tefferi A. Prognos och behandling av essentiell trombocytemi. UpToDate. Online version 15.3, 9 maj 2007.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Hantering av extrem trombocytos vid essentiell trombocytemi med i övrigt låg risk; spelar antalet roll? Blod. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of theWorld Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essentialthrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hocinternational expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-7.