Abstract

Mesalamin har en väletablerad roll i behandlingen av ulcerös kolit. Dess roll i behandlingen av Crohns sjukdom (CD) är dock mindre klar. Studier som utvärderar dess terapeutiska värde vid CD har gett både positiva och negativa resultat. Metaanalyser har inte klargjort situationen, möjligen på grund av att de har kombinerat studier med olika utformning. I denna debatt granskas kritiskt bevisen för och emot användningen av mesalamin vid CD.

Kommentarer och slutsatser

▪”Lögner, förbannade lögner och statistik”. Mark Twain eller Benjamin Disraeli.

Just precis som den ursprungliga källan till detta citat är oklar, är det så med många studier att de statistiska slutsatserna inte ger oss den säkerhet som vi söker.

Varför är värdet av 5-aminosalicylete vid Crohns sjukdom (CD) oklart? Ett antal faktorer kan förklara de motstridiga bevisen. Alla studier har inte använt sig av samma utformning. Studier som stratifierat efter patienter med nyligen inträffade skov och därmed identifierat de patienter som är mest benägna att få återfall på kort sikt har visat sig vara fördelaktiga.1 Stratifiering av patienter i grupper av lämplig storlek med sjukdom som drabbar olika anatomiska regioner kan också identifiera undergrupper som är mer benägna att reagera.2 De flesta studier har genomförts på specialistcentra och kan inkludera ett oproportionerligt antal patienter med svårare sjukdom och utesluta många patienter med lindrigare sjukdom, som kan utgöra en större andel av patienterna med CD i samhället.

Vilka endpoints är viktigast när man överväger läkemedels effekt: remission, CDAI, slemhinneläkning, patienttillfredsställelse eller biverkningar? Det är inte säkert att dessa mål inte alltid korrelerar, och till och med till synes enkla mål, som remission, kan vara svåra att definiera i praktiken.

Den tillgängliga evidensens kvalitet måste beaktas i ytterligare avseenden. Väl utformade och genomförda enskilda studier ger oss förtroende för den specifika patientgrupp som har studerats; metaanalyser kan vara mindre tillförlitliga i sina slutsatser. Metaanalyser kombinerar ofta studier med olika utformning, olika patientpopulationer, olika primära målpunkter och till och med olika formuleringar av samma läkemedel. Detta har stor betydelse när det gäller 5-ASA, där olika preparat har olika farmakologiska och biverkningsprofiler.

Vad betyder det när 50 % av patienterna svarar på ett läkemedel, men detta svar inte skiljer sig statistiskt signifikant från placebo? Det kan betyda att läkemedlet verkligen är ineffektivt. Det kan dock också betyda att det fanns ett problem med studiens utformning; det finns många sådana potentiella utformningsfel. Dessa inkluderar ett typ 2-fel, med otillräckligt antal studerade patienter. Alternativt kan det hända att patientpopulationen inte omfattar patienter som sannolikt kommer att reagera.

När vissa studier är positiva, men andra negativa, väger dessa studier då lika tungt? Eduard Stange nämner cyklosporins roll vid CD. I den ursprungliga positiva studien3 användes en högre dos cyklosporin och en annan utformning än i senare negativa studier. Vissa erfarna kliniker anser att detta läkemedel har en terapeutisk roll vid CD; har de positiva studierna, den kliniska erfarenheten och anekdoterna något värde?

Vad är målet när man behandlar patienter? Vissa patienter strävar efter en förbättring av sjukdomen, men inte till vilket pris som helst. Många ogillar konceptet med steroider och starka immunosuppressiva medel, ogillar biverkningarna av sådana läkemedel eller är rädda för deras långtidseffekter. Om det finns en antydan om att ett läkemedel som är säkert och har få biverkningar ibland är effektivt, har läkaren då ett visst ansvar att erbjuda patienten denna behandling?

Studier visar att om 5-ASA ska användas för att behandla lindrig CD eller bibehålla remission behövs högre doser än vid behandling av ulcerös kolit. Nuvarande riktlinjer, inklusive de senaste ECCO-riktlinjerna, tyder på att 5-ASA kan användas som förstahandsbehandling. Studier pågår för närvarande för att bedöma om en ”top down”-strategi (aggressiv behandling först) eller ”bottom up”-strategi (börja med mildare, säkrare terapier) är effektivast när det gäller att hantera CD och förebygga dess komplikationer.

Hur kan patienter som reagerar på 5-ASA identifieras i framtiden? Nya serum- och vävnadsmarkörer kan hjälpa till. Exempelvis tyder nyligen genomförda studier av peroxisome proliferator-activated receptor gamma på att den spelar en viktig roll för att förmedla effekten av 5-ASA4; ytterligare sådana studier som tar upp skillnader i aktiviteten hos detta system väntas. Tekniska framsteg kan också göra det möjligt att identifiera patienter med lindrig sjukdom; de senaste framstegen när det gäller att avbilda tunntarmen med hjälp av trådlös kapselendoskopi har avslöjat att mesalazin kan läka Crohns lesioner i tunntarmen.5 Huruvida 5-ASA bör kombineras med starkare immunosuppressiva medel6 förblir också en viktig obesvarad klinisk fråga.

Sammanfattningsvis måste tillgänglig evidens granskas kritiskt, och man måste förlita sig mest på enskilda studier av hög kvalitet. Vi måste ägna större uppmärksamhet åt skillnader mellan enskilda studier, eftersom dessa skillnader kan innehålla ledtrådar till vilka patienter som gynnas av testade behandlingar. Metaanalyser bör övervägas, men deras begränsningar måste erkännas. På grundval av detta anser jag att mesalamin har en roll att spela i behandlingen av patienter med CD och bör användas som förstahandsbehandling. Målet under dessa omständigheter bör vara att identifiera patienter hos vilka läkemedlet verkar vara effektivt vid milda återfall eller för att bibehålla remission. Det bör inte fungera som en ursäkt för att inte använda mer aggressiv terapi när behandlingen med 5-ASA har misslyckats.

Acknowledgments

Denna artikel följer en debatt som hölls vid United European Gastroenterology Week-mötet som hölls i Prag i oktober 2004. Debatten sponsrades av Ferring. Alla tre författarna har varit konsulter åt Ferring. Ferring har inte haft något inflytande på innehållet i denna artikel.