Kardiologin vaknar till liv inför en skenande epidemi av typ II-diabetes och dess vanliga följeslagare, det metabola syndromet. I takt med att den amerikanska befolkningens vikt ökar ökar den sjukliga konstellationen av fetma, högt blodtryck, glukosintolerans, insulinresistens och dyslipidemi (som kännetecknas av rikligt med triglycerider (TG)-rika lipoproteiner, låga nivåer av ateroskyddande högdensitetslipoprotein och små, täta lågdensitetslipoproteinpartiklar).1 Banbrytande arbete från flera laboratorier har gett oss patofysiologisk insikt för att förstå några av diabetessjukans vaskulära komplikationer. Vid hyperglykemi konjugeras glukosmolekyler genom en icke-enzymatisk mekanism med de reaktiva sidokedjorna av aminosyran lysin på proteinmolekyler (figur). Genom en rad välkända kemiska reaktioner kan denna icke-enzymatiska glykering i slutändan generera kondensat med högre molekylvikt som kallas avancerade glykeringsprodukter (AGE).2,3 Bildningen av karamell från socker ger en enkel analogi för denna process. Sådana reaktioner kan vara ganska genomträngande – de inträffar både inuti och utanför cellen och modifierar kemiskt och förändrar potentiellt funktionerna, inte bara hos proteiner, utan även hos lipider och nukleinsyror.

Forskare har under många år uppmärksammat uppbyggnaden av AGE-modifierade makromolekyler. Nya upptäckter har dock visat på en ny koppling mellan AGE-modifierade proteiner och förändrat beteende hos celler som är inblandade i artärsjukdomar. Stern och medarbetare har karakteriserat en receptor på cellytan för AGE (RAGE).2 Ett antal grupper har visat att RAGE kan aktivera inflammatoriska funktioner hos endotelceller, glatta muskelceller och makrofager, celltyper som är intimt involverade i aterogenesen. RAGE kan också öka den oxidativa stressen. Förutom att binda AGE kan RAGE binda cytokiner av S100/kalgranulin-familjen, vilket ger ytterligare en länk mellan RAGE-uttryck och inflammation, en process som vi nu erkänner som grundläggande i skapandet och komplikationen av aterosklerotiska lesioner.

Tidigare visade Schmidt, Stern och kollegor att om man avbryter AGE-signaleringen i aterosklerosbenägna möss genom att infundera en avledande effekt, en löslig form av RAGE, minskar bildandet av nya aterom. I det aktuella numret av Circulation visar denna grupp nu att administrering av lösligt RAGE kan stoppa utvecklingen av redan etablerade aterom.4 Denna behandling minskar storleken på lesionerna och förändrar även kvalitativa egenskaper hos placken som tyder på minskad inflammation och ökad ”stabilitet”.5 Hämning av RAGE-signalering minskade nivåerna av matrisnedbrytande proteinaser och ökade nivåerna av interstitiellt kollagen, den avgörande skyddsmekanismen för integriteten hos plackets fibrösa lock. Dessa viktiga nya experiment förbättrar inte bara vår kunskap om patofysiologin för experimentell ateroskleros hos dessa diabetiska, aterosklerosbenägna möss, utan pekar också på ett nytt terapeutiskt mål av stort intresse, med tanke på den epidemi av diabetisk kärlsjukdom som vi nu konfronteras med.

Förmågan att bilda AGE är förmodligen relaterad till nivån av glykemi. Vårt allmänt använda kliniska index för glykemisk kontroll, hemoglobin A1C, mäter ett protein (hemoglobin) som har genomgått icke-enzymatisk glykering och korrelerar med AGE-nivåerna. Behandlingar som sänker blodsockret minskar nivån av detta indikatorglykaterade protein. Med tanke på denna koppling mellan glykemisk kontroll och ligander för RAGE skulle man logiskt sett kunna anta att strikt glykemisk kontroll skulle skydda mot diabetiska vaskulära komplikationer. Faktum är att flera viktiga kliniska prövningar har visat att sträng glykemisk kontroll avsevärt minskar förekomsten av mikrovaskulära diabeteskomplikationer som nefropati, retinopati och neuropati.6-9

Den rimliga hypotesen att sträng glykemisk kontroll på samma sätt skulle minska risken för makrovaskulära diabeteskomplikationer, t.ex. hjärtinfarkt, har dock hittills undsluppit ett brett kliniskt bevis. Ett antal väl genomförda kliniska studier, bland annat University Group Diabetes Program (UGDP) och United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), har endast funnit ett begränsat, om ens något, samband mellan glykemisk kontroll och diabetiska makrovaskulära manifestationer (tabell 1).6-9 I skarp kontrast till detta visar ett stort antal studier konsekvent att farmakologiska interventioner som är inriktade på dyslipidemi och hypertoni i samband med typ II-diabetes kan minska risken för makrovaskulära komplikationer hos dessa patienter. Målet att bevisa att glykemisk kontroll också kan sänka risken för hjärtinfarkt eller stroke verkar därför fortfarande vara utom räckhåll.8,9

Kliniska prövningar tyder på att strikt glykemisk kontroll förebygger mikrovaskulära sjukdomar i större utsträckning än makrovaskulära manifestationer. Flera faktorer kan bidra till denna skillnad (tabell 2). De studier som hittills genomförts kan mycket väl bara ha saknat tillräcklig styrka för att avgöra frågan, eftersom de ofta visar en tendens till minskade kardiovaskulära händelser men inte uppnår statistisk signifikans. Faktum är att den intensiva antidiabetiska behandlingsarmen i UKPDS rapporterade en 16-procentig minskning av hjärtinfarkt (MI) (P=0,052). Även om understyrning bidrar till denna möjliga glukosparadox verkar det som om nuvarande antidiabetiska behandlingar inte matchar effekten av behandlingar som statiner eller avbrytande av angiotensin II-signalering (tabell 1).

De specifika åtgärder som används för att sänka glykemin kan också bidra till oförmågan att visa minskningar av makrovaskulära slutpunkter. Med vissa antidiabetiska behandlingar kan oönskade effekter uppväga potentiella fördelar. Generellt sett har interventioner som ökar insulintillförseln (t.ex. insulin i sig självt och sulfonureider) visat sig vara mindre lovande när det gäller att begränsa kardiovaskulära komplikationer än de som förbättrar glukosutnyttjandet eller minskar insulinresistensen. I en arm av UKPDS minskade metforminmonoterapi faktiskt hjärtinfarkten med 39 % (P≈0,01) i en överviktig undergrupp, en fördel som inte sågs hos patienter som behövde metformin plus sulfonureider eller insulin.10 Thiazolidinedioner (glitazonerna) är mycket lovande som insulinkänslighetsmedel och förtjänar en noggrann klinisk utvärdering för kardiovaskulära fördelar.11

Kanske är det en alltför kort varaktighet eller ett alltför sent införande av bättre glykemisk kontroll som förklarar bristen på effekt på slutpunkter relaterade till ateroskleros hos patienter med diabetes. Vi vet att de metaboliska störningarna vid typ II-diabetes föregår utvecklingen av öppen diabetes med många år. Hyperglykemi kan således ha orsakat sina skador gradvis med tiden på ett sådant sätt att den tidsperiod för ingrepp som erbjuds i kliniska prövningar inte räcker till för att vända dess härjningar. Under en liknande behandlingstid (3-5 år) kan dock andra interventioner minska makrovaskulära händelser, vilket visats med statiner, fibrater och medel som stör angiotensin II-signalering.

Förväntningarna på att enbart strikt glykemisk kontroll kan mildra ateroskleros vid typ II-diabetes tar inte hänsyn till mångfalden av bidragande metaboliska och inflammatoriska faktorer (figur). Själva fettvävnaden kan frigöra proinflammatoriska stimuli som mycket väl kan ge ”ekon” på artärväggsnivå.12 Dessutom kan tumörnekrosfaktor-α och andra proinflammatoriska cytokiner som produceras av adipocyter öka produktionen i levern av fibrinogen och plasminogenaktiveringshämmare, vilket tippar den hemostatiska balansen i kärlväggen i riktning mot trombos. Dessa cytokiner kan ge upphov till produktion av C-reaktivt protein från hepatocyter. C-reaktivt protein kan inte bara markera risken för vaskulära komplikationer, utan kan också delta som en proinflammatorisk mediator13 och till och med förutsäga uppkomsten av ny diabetes.14

Det komplexa mönster av dyslipidemi som är vanligt förekommande vid typ II-diabetes kan dessutom också främja arteriell inflammation och därmed aterogenes. Även om patienter med typ II-diabetes ofta har genomsnittliga LDL-nivåer har de vanligtvis kvalitativa avvikelser i dessa partiklar. Det lilla, täta LDL som är typiskt för typ II-diabetes är särskilt känsligt för oxidativ modifiering och utlöser därför inflammation. De TG-rika lipoproteinerna, t.ex. β-lipoprotein med mycket låg densitet, kan också stimulera inflammation genom att aktivera transkriptionsfaktorn NF-κB, som är en organisatör av uttrycket av proinflammatoriska gener som är relaterade till aterogenes.15 Låga halter av HDL berövar kärlväggen en skyddande partikel som främjar utflödet av lipid från artärväggen och som bär på antioxidativa enzymer. Den multifaktoriella komplexiteten hos diabetisk kärlsjukdom kan således hindra strikt glykemisk kontroll från att förhindra aterosklerotiska händelser. Även om studien av Bucciarelli et al4 tyder på en viktig roll för RAGE i utvecklingen av aterom, måste vi ändå erkänna att hanteringen av diabetisk makrovaskulär sjukdom kräver mycket mer än uppmärksamhet på glykemin.

Och även om vi ser fram emot pågående och framtida försök med befintliga antidiabetiska läkemedel och utvecklingen av nya behandlingar för diabetisk makrovaskulär sjukdom, får vi inte glömma bort att genomföra terapier som i dag är kända för att förebygga vaskulära komplikationer av diabetes. Beprövade strategier omfattar behandling av det protrombotiska tillståndet med aspirin, behandling av dyslipidemi till de värden som anges i nationella riktlinjer och uppnå blodtrycksmål på 130/85 mm Hg enligt American Diabetes Association.9 Icke-farmakologiska livsstilsförändringar, även om de är svåra att uppnå i praktiken, kan på ett imponerande sätt förbättra de metabola variablerna vid typ II-diabetes som är korrelerade med kardiovaskulära händelser. På grundval av spännande och nya forskningsvägar som de som representeras av Bucciarelli et al.4 kan vi se fram emot en ”Age of AGE” som ett framtida mål för terapi. Förutom en glukosparadox står vi inför en ”behandlingsparadox”: otillräckligt införande av behandlingar som kan förbättra makrovaskulära slutpunkter vid diabetes. Även om vi väntar på morgondagens framsteg måste vi i dag genomföra våra nuvarande förebyggande riktlinjer med intensifierad iver för att minska den växande bördan av kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet bland patienter med diabetes.

De åsikter som uttrycks i denna ledare är inte nödvändigtvis redaktörernas eller American Heart Associations åsikter.

Fotnoter