År 1973 fick han kontrakt med Dallas Cowboys och kom med i laget som tredje lagets wide receiver på grund av sitt specialspel. Som rookie ersatte han Otto Stowe efter att Stowe drabbats av en bruten fotled i säsongens sjunde match mot Philadelphia Eagles, och hans backup Mike Montgomery skulle också falla till skada i nästa match. Han deltog i 14 matcher med 6 starter och gjorde 22 mottagningar för 388 yards och 2 touchdowns.
1974 bad Stowe om att bli utbytt och Pearson blev ordinarie startspelare mittemot Golden Richards. Han ledde laget med 62 mottagningar och 1 087 yards, samtidigt som han fångade 2 touchdowns. Han skulle fortsätta att leda laget i mottagning fram till 1978, då Tony Hill tog över nummer ett som wide receiver. 1979 hjälpte han och Tony Hill-tillsammans med Tony Dorsett Cowboys att bli det första laget i NFL:s historia att ha två wide receivers med 1 000 yards och en running back med 1 000 yards, då han spelade in 55 mottagningar, 1 026 yards och 8 touchdowns. Pearson och Hill blev också det första wide receiver-tandem i Cowboys historia att spela in 1 000-yard-mottagningar under samma år.
År 1980 överträffade han Bob Hayes klubbmärke i mottagningar och valdes av Cowboys som deras kandidat till NFL Man of the Year. I 1981 års NFC-mästerskapsmatch mot San Francisco 49ers gjorde Pearson nästan ”The Catch” irrelevant när han i matchens slutskede fångade en lång passning från Danny White som skulle ha lett till en touchdown och vunnit matchen för Cowboys om inte 49ers cornerback Eric Wright hade gjort en enhands tackling med en hästkrage, vilket stoppade honom strax utanför målområdet (White fumblade i nästa spelomgång och räddade på så sätt segern för 49ers och placerade dem i Super Bowl XVI).
1983 passerade han Hayes som franchiseledare i mottagningsyards.
I mars 1984 somnade Pearson när han körde sin Dodge Daytona och orsakade en krock mot en parkerad traktorvagn. Pearson fick en leverskada som avslutade karriären i olyckan, och hans bror Carey dödades i olyckan.
Pearson hjälpte Cowboys till tre Super Bowl-deltaganden och en seger i Super Bowl XII 1978. Han gjorde också en touchdown i Super Bowl X. Pearson var känd som ”Mr. Clutch” för sina många clutch catches i matchvinnande situationer, särskilt Hail Mary-mottagningen från Roger Staubach som säkrade segern mot Vikings i en slutspelsmatch 1975, en av de mest beryktade spelningarna i NFL:s historia. Han fångade också den matchavgörande touchdownen i en slutspelsmatch 1973 mot Los Angeles Rams och den matchavgörande touchdownpassningen från reservquarterbacken Clint Longley i Thanksgiving-matchen 1974 mot Washington Redskins. Alla tre spelningarna nämndes bland de 75 bästa spelningarna i NFL:s historia av NFL Films 1994. Pearson spelade en viktig roll i ett fjärde spel på den listan, då han kastade det sista blocket för att röja vägen för Tony Dorsett till slutzonen vid hans 99-yard touchdown run 1983. I slutspelet i Atlanta 1980 bidrog Pearsons snabba mottagningar till att Cowboys vann matchen efter en comeback.
Han blev en av NFL:s största wide receivers och fick i sin karriär rekordsiffror på 489 mottagningar och 7 822 mottagande yards, tillsammans med 189 rushing yards, 155 yards vid returer av kickoffs och 50 touchdowns (48 mottagningar och två fumble recoveries). Pearson utsågs till en av de 20 bästa wide receivers i Pro Football All-Time, han uppmärksammades också för sina prestationer genom att utses till NFL 1970s All-Decade Team. Trots detta faktum var han den enda spelaren från laget som inte blev invald i Pro Football Hall of Fame vid den tidpunkten, bland annat den enda från kategorin offensivt förstalag.
Pearson utsågs till All-Pro tre gånger (1974, 1976-77) All-NFC 1975 och andra laget All-NFC 1978. Dessutom var Pearson en Pro Bowler 1974, 1976 och 1977. Han utsågs till årets NFL-receiver av The Football Digest 1977. Han ledde National Football Conference (NFC) i passningsmottagningar 1976 med 58 stycken. Han var offensiv kapten för Cowboys 1977, 1978, 1982 och 1983.
1984 utsågs han till Dallas Cowboys 25-årsjubileumslag.
År 2009, på NFL Network show ”NFL’s Top 10”, i avsnittet med titeln ”Greatest Dallas Cowboys”, är han nummer 10 på listan, även om uppdateringen 2016 där Drew inte var med på listan och ersattes av Randy White som nummer 10 också.
Den 19 augusti 2011 meddelade Cowboys ägare Jerry Jones att Pearson hade valts ut för att ingå i Dallas Cowboys Ring of Honor. Pearson, Charles Haley och Larry Allen blev invalda under halvtidsshowen i matchen Cowboys-Seahawks den 6 november 2011.
Professional Football Researchers Association utnämnde Pearson till PFRA Hall of Very Good Class of 2010.
Pearson utsågs till seniorfinalist till Pro Football Hall of Fame i klassen 2020 som en del av dess ”Centenial Slate” av 20 seniorfinalister. Han föll dock strax utanför möjligheten att bli invald. Året därpå utsågs han till ensam senior finalist för klassen 2021.
Den 6 februari 2021 utsågs Pearson till 2021 års klass i Pro Football Hall of Fame.