Omkring en fjärdedel av patienterna med hjärtsvikt har ett förlängt QRS-intervall (≥120 ms) på yt-EKG:n.1 Parallellt med detta uppvisar män med ett komplett grenblock (BBB) en högre förekomst av hjärtsvikt i framtiden.2 Dessutom är förlängt elektrokardiografiskt QRS-intervall förknippat med ökad ekkokardiografisk vänster ventrikelmassa (LV) i tvärsnitt hos individer utan tidigare historia av CHF eller hjärtinfarkt (MI).3 Dessa observationer ger upphov till möjligheten att förlängning av QRS-durationen kan vara en markör för ogynnsam ventrikulär remodellering. QRS-förlängning har faktiskt stått i fokus för intensiv forskning, eftersom kardiell resynkroniseringsterapi har dykt upp som ett terapeutiskt alternativ för CHF-patienter som har en QRS-duration ≥130 ms.4 Kardiell resynkroniseringsterapi har rapporterats minska morbiditet4 och mortalitet5 och vända LV-remodellering hos CHF-patienter.6

Det är dock oklart om sambandet mellan komplett BBB och förhöjd risk för CHF2,7 beror på en större belastning av riskfaktorer,2,8 konsekvensen av associerad högre LV-massa3,9,10 eller systolisk dysfunktion,11 eller om det kan tillskrivas dyssynkron kontraktion.2,11,12 Det är också osäkert om mindre grader av QRS-förlängning (<120 ms) är ett tecken på framtida risk för hjärtinfarkt.

Vi antog att det finns en gradient av ökande risk för hjärtinfarkt med ökande elektrokardiografiskt QRS-intervall och att sambandet mellan QRS-intervallet och risken för hjärtinfarkt kan förmedlas av ökad LV-massa och/eller asymtomatisk LV-systolisk dysfunktion.3,9-11 Följaktligen undersökte vi sambanden mellan QRS-duration på ett rutin-EKG och CHF-incidens vid uppföljning i ett stort, samhällsbaserat urval.

Metoder

Upplägget och urvalskriterierna för Framingham Heart Study har tidigare beskrivits.13 Personer från den ursprungliga kohorten som deltog i den 16:e (1979-1981) eller den 17:e (1982-1984) tvååriga undersökningscykeln och som hade datoriserade EKG-inspelningar tillgängliga vid dessa undersökningar var valbara (n=2081). EKG-inspelningar erhölls på deltagare under två på varandra följande cykler (från mitten av undersökning 16 till den inledande delen av undersökning 17). Vid varje undersökning genomgick deltagarna anamnes, fysisk undersökning inklusive blodtrycksmätning, antropometri och laboratoriebedömning av riskfaktorer. Deltagarna genomgick också transthorakal 2D-styrd M-mode ekokardiografi vid undersökningscykel 16.

Vi exkluderade personer vid baslinjeundersökningarna av följande skäl: prevalent hjärtinfarkt (enligt Framingham-kriterierna, se nedan; referens 14) eller hjärtinfarkt eller användning av antiarytmiska läkemedel eller tidigare permanent pacemakerimplantation (n=187). Efter uteslutningar återstod 1759 deltagare (1113 kvinnor). Informerat samtycke inhämtades från alla deltagare och studien godkändes av Institutional Review Board vid Boston Medical Center.

Förundersökning av hjärtkärlsjukdom

Alla deltagare i Framingham-studien övervakas kontinuerligt för utveckling av kardiovaskulära sjukdomshändelser, inklusive hjärtkärlsjukdom. En panel bestående av tre erfarna utredare granskar alla medicinska journaler för bedömning av misstänkta kardiovaskulära sjukdomshändelser. Diagnosen av en första episod av hjärtinfarkt baseras på Framingham Heart Study-kriterierna14 , som har en hög specificitet när det gäller att upptäcka hjärtinfarkt.15 Närvaron av två huvudkriterier eller av ett huvudkriterium och två mindre kriterier användes för att definiera en episod av hjärtinfarkt. Kriterierna tillskrevs CHF endast i avsaknad av en alternativ förklaring till symtomen och tecknen genom andra medicinska tillstånd (t.ex. cirros, njursvikt eller kronisk lungsjukdom).

Elektrokardiografiska mätningar

Vid baslinjeundersökningarna togs datoriserade EKG:er fram på ett 3-kanaligt simultansystem (Marquette Electronics). Standard 12-ledskonfiguration och XYZ-ortogonala avledningar registrerades i analog form och digitaliserades och lästes av programmet IBM Bonner (V2).16 Programmet analyserade alla 12 avledningar och mätte den maximala QRS-durationen med en noggrannhet på 2 ms.

Vid varje efterföljande tvåårsundersökning erhölls ett datoriserat standard 12-ledskonfigurationens EKG i vila. EKG vid dessa besök tolkades av en läkare från hjärtstudien och den maximala QRS-durationen registrerades med en noggrannhet på 10 ms, baserat på en bedömning av alla 12 avledningar.

Följande kriterier som förespråkades av en arbetsgrupp inom Världshälsoorganisationen17 användes för att kategorisera BBB: vänster BBB (LBBB) definierades som ett QRS ≥120 ms, avsaknad av Q-vågor och förekomst av breda R-vågor i V5 och V6; förekomst av monofasisk QS i V1 och V2; och avsaknad av sekundära R-vågor i V1.17 Kriterier som användes för höger BBB (RBBB) var QRS-duration ≥120 ms, breda, tandade R-vågor (rsr′, rsR′ eller rSR′-mönster) i V1 och V2 samt breda, djupa och tandade S-vågor i V5 och V6.17 Alla EKG med QRS ≥120 ms som inte uppfyllde kriterierna för LBBB eller RBBB kategoriserades som ”obestämda”. 17

Echokardiografiska mätningar

Alla deltagare genomgick rutinmässig transtorakal 2D-styrd M-mode ekokardiografi vid den 16:e undersökningscykeln. För deltagare med datoriserade elektrokardiografiska mätningar vid undersökning 17 använde vi ekokardiografiska data från undersökning 16 (≈2 år tidigare). Alla ekokardiografiska mätningar erhölls med hjälp av en ”leading edge”-teknik.18 LV-massan beräknades med hjälp av den standardiserade formeln.19 LV-fraktionell förkortning (FS) användes som en indikator på LV-systolisk funktion, där ett värde på <0,29 indikerar systolisk dysfunktion.20

Statistiska analyser

Det primära utfallet av intresse var förekomsten av en första episod av hjärtinfarkt vid uppföljning fram till och med december 2003.

QRS-duration som en kategorisk variabel

Vi definierade 3 QRS-intervallkategorier17: <100 ms (referent), 100-119 ms (ofullständig BBB) och ≥120 ms (komplett BBB). CHF-händelsefrekvensen beräknades per 1 000 personår för varje QRS-kategori och även per typ av BBB. Kaplan-Meier-kurvor uppskattades för att illustrera relationerna mellan basala QRS-kategorier och överlevnad utan hjärtinfarkt. Vi verifierade att antagandet om proportionalitet för riskerna uppfylldes.

Multivariabel Cox proportionell riskregression21 användes för att jämföra CHF-incidensen hos deltagare med ett ofullständigt BBB och fullständigt BBB med incidensen hos personer med normal QRS-duration (referensgrupp). Vi testade också om det fanns en trend för ökande CHF över de tre QRS-kategorierna. Två uppsättningar regressionsmodeller utvärderades, med justering för: (1) ålder och kön, och (2) ålder, kön, kroppsmasseindex (BMI), rökstatus, diabetes mellitus, systoliskt blodtryck, användning av antihypertensiv behandling, klaffsjukdom (≥grad 3/6 systoliskt blåsljud eller något diastoliskt blåsljud vid fysisk undersökning) och MI vid uppföljning. Alla kovariater, inklusive QRS-durationskategorin, modellerades som tidsberoende variabler; värdena uppdaterades vartannat år baserat på observationer som erhållits vid rutinundersökningar i Heart Study.

Vi undersökte om de potentiella sambanden mellan QRS-intervallet och förekomsten av hjärtinfarkt medierades av ökad LV-massa3,9,10 eller av LV-systolisk dysfunktion11,22 genom att utföra ytterligare analyser. Inledningsvis upprepade vi alla analyser efter att ha uteslutit individer med ett FS <0,29 (tabell 3, modell 2). Därefter upprepade vi analyserna i den tidigare nämnda undergruppen genom att justera för LV-massa vid baslinjen (som en kontinuerlig variabel) utöver alla andra kovariater (alla kovariater modellerade som tidsberoende variabler förutom LV-massa; tabell 3, modell 3). Slutligen upprepade vi analyserna som nämnts ovan men med ytterligare justering för baseline FS som en kontinuerlig variabel (tabell 3, modell 4).

Baseline QRS duration som en kontinuerlig variabel

Vi utvärderade Cox-modellerna med baseline QRS duration modellerad som en kontinuerlig variabel (logaritmiskt transformerad för att normalisera distributionen). Två uppsättningar modeller utvärderades med justering för följande: (1) ålder och kön och (2) alla andra kovariater vid baslinjen (enligt listan ovan). Till skillnad från QRS-kategorier uppdaterade vi inte kontinuerliga värden för QRS-duration vartannat år, eftersom uppföljningsundersökningarna inte använde samma IBM-program för QRS-mätningar; som tidigare nämnts gjordes mätningar vid efterföljande undersökningar med närmsta 10 ms, medan mätningar vid baslinjeundersökningarna gjordes med närmsta 2 ms.

För att få en inblick i potentiell icke-linjäritet i sambanden mellan QRS-duration och risk för hjärtinfarkt undersökte vi generaliserade additiva Cox-modeller med hjälp av penaliserade splines.23 Spline-analysen gör det möjligt att undersöka dos-responssambandet mellan QRS-duration och risk för hjärtinfarkt mer noggrant än genom standardanalyser med hjälp av QRS-kategorier, som kanske inte beskriver trenderna i data på ett adekvat sätt och som inte utnyttjar informationen inom kategorin på ett effektivt sätt.24

Tillkommande analyser

Effektmodifiering

Vi utvärderade för effektmodifiering av ålder (< jämfört med ≥70 år), kön, BMI (< jämfört med ≥30 kg/m2) och högt blodtryck genom att införliva lämpliga interaktionstermer i multivariabla modeller som testar för ökande trender i QRSvaraktighetskategorierna.

QRS-duration inom det normala intervallet och CHF-incidens

Då de primära analyserna fokuserade på hela intervallet av QRS-värden utförde vi kompletterande analyser för att undersöka om det fanns en gradient av ökande CHF-risk för QRS-duration inom det normala intervallet (<100 ms). För detta ändamål använde vi tidsberoende analyser där individer med QRS <100 ms kategoriserades vid varje tvåårsundersökning i 2 grupper: QRS ≤80 ms (referent) och QRS >80 ms.

Typ av BBB vid baslinjen och CHF-incidens

Vi undersökte också om CHF-incidensen varierade beroende på typen av BBB vid baslinjen i Cox-modeller (med justering för kliniska kovariater vid baslinjen och MI vid uppföljning) som jämförde individer med vänster, höger och obestämd BBB (enligt definitionen ovan) med referensgruppen (QRS-intervall <100 ms).

Typ av hjärtsvikt associerad med QRS-durationskategori vid baslinjen

För att få en inblick i vilken typ av hjärtsvikt (systolisk kontra diastolisk) som är associerad med QRS-kategorierna granskade vi ekkokardiografiska rapporter i en undergrupp av deltagare som fick en utvärdering av LV-systolisk funktion inom 30 dagar efter den första sjukhusvistelsen för hjärtinfarkt under en samtida tidsperiod (1989-1998). CHF antogs bero på systolisk dysfunktion om den uppskattade LV-ejektionsfraktionen (LVEF) som erhållits från sjukhusjournaler var <0,50, medan en ejektionsfraktion på ≥0,50 ansågs överensstämma med diastolisk CHF.25

Alla analyser utfördes med hjälp av SAS.26 Visningen av det multivariabelt justerade riskförhållandet på en logaritmisk skala mot QRS-längden genererades med S-Plus. Ett 2-sidigt P-värde <0,05 ansågs statistiskt signifikant.

Resultat

Baseline-karakteristika för vårt urval visas i tabell 1. Prevalensen av hypertoni ökade över QRS-durationskategorierna.

Förekomst av CHF vid uppföljning

Under uppföljningen (medelvärde, 12,7 år; intervall, 0,4 till 22,3 år) utvecklade 324 deltagare (205 kvinnor) CHF, inklusive 231 (17,3 %) av 1339 individer i gruppen med normal QRS, 62 (20,2 %) av 307 personer med ofullständig BBB och 31 (27,4 %) av 113 deltagare med fullständig BBB. Överlevnaden utan CHF minskade med ökande baslinje QRS-durationskategori (figur 1; log-rank P<0,0001). Incidensfrekvensen av CHF ökade över QRS-durationskategorierna på ett graderat sätt hos båda könen (tabell 2). En antecedent MI inom en vecka före insjuknande i hjärtinfarkt förekom i 57 (24,7 %) av 231 hjärtinfarkthändelser i gruppen med normal QRS, i 10 (16,1 %) av 62 hjärtinfarkthändelser i gruppen med ofullständigt BBB och i endast 4 (12,9 %) av 31 hjärtinfarkthändelser i gruppen med fullständigt BBB.

Multivariabla modeller med QRS-durationskategorier

I multivariabla tidsberoende Cox-modeller (kovariater och QRS-durationskategorier uppdateras vartannat år), var ofullständigt BBB associerat med en 1.43-faldig risk för CHF (P=0,03), medan individer med komplett BBB hade en 1,74-faldig risk för CHF (P<0,001) jämfört med referensgruppen (tabell 3, modell 1). Den graderade ökningen av CHF-risken över QRS-kategorierna bekräftades i trendmodeller.

Vid baslinjen hade 1091 individer (62 %) uppgifter om ekokardiografisk FS. Vi jämförde gruppen individer med adekvata ekokardiogram med dem med otillräckliga ekokardiogram och observerade liknande frekvenser av CHF-incidens totalt sett och i de 3 QRS-kategorierna (data visas inte). I analyserna av 1070 individer med FS ≥0,29 (efter att ha uteslutit 21 individer med minskad FS) förblev resultaten av våra primära analyser robusta (tabell 3, modell 2). Vid ytterligare justering för LV-massa vid baslinjen och FS sekventiellt (tabell 3, modell 3 och 4) bibehölls sambandet mellan fullständigt BBB och risken för hjärtinfarkt, men sambanden mellan ofullständigt BBB och risken för hjärtinfarkt blev gränslöst statistiskt signifikanta. I dessa modeller förblev den graderade ökningen av risken för hjärtinfarkt över QRS-kategorierna robust (trend över kategorierna, tabell 3, modellerna 3 och 4).

Multivariabla modeller med baseline QRS-duration som en kontinuerlig variabel

I multivariabla modeller med baseline log-QRS-duration modellerad som en kontinuerlig variabel, ökade CHF-incidensen med längre QRS-intervall i ålders- och könsjusterade modeller och i multivariabla modeller (HR per SD, 1,23; 95 % CI, 1,08 till 1,38; P<0,001). En ökning av log-QRS med 1 SD (0,15) motsvarar en 1,2-faldig ökning av QRS-durationen i originalenheter, eller ungefär en ökning med 20 ms; den kan alltså representera en ökning från 80 till 100 ms eller från 100 till 120 ms. Undersökning av regressionssplines visade en ökning av risken för hjärtinfarkt med ökande QRS-duration vid baslinjen som blev brantare för QRS-värden ≥100 ms (figur 2).

Tilläggsanalyser

Effektmodifiering

Det fanns ingen effektmodifiering av kön, BMI eller hypertonistatus. Vid stratifiering av vårt urval i 2 åldersgrupper (<70 jämfört med ≥70 år) förblev sambandet mellan QRS-duration och CHF-incidens statistiskt signifikant för individer i åldern ≥70 år (HR per SD-ökning i log QRS, 1,26; 95 % KI, 1,07 till 1,48; P=0,005), men försvagades hos dem som var <70 år (HR per SD-ökning i log QRS, 1,13; 95 % KI, 0,96 till 1,34; P=0,13).

QRS-duration inom det normala intervallet (<100 ms) och CHF-incidens

Typ av BBB vid baslinjen och CHF-incidens

Av individer med fullständig BBB vid baslinjen, hade de med LBBB den högsta frekvensen av hjärtinfarkt, de med RBBB den lägsta frekvensen och de med obestämd BBB hade en medelhög frekvensen av hjärtinfarkt (tabell I, tillgänglig i ett online-tillägg på http://www.hypertensionaha.org). I multivariabla analyser var LBBB och obestämd BBB förknippade med en högre incidens av CHF (justerad HR, 4,45; 95 % KI, 2,33 till 8,51 för LBBB; P=0,0001; justerad HR, 2,18; 95 % KI, 1,13 till 4,20 för obestämd BBB; P=0,02), medan individer med RBBB inte hade någon statistiskt signifikant ökad risk för CHF (justerad HR, 1,73; 95 % KI, 0,93 till 3,21; P=0.08) jämfört med dem med en QRS-duration <100 ms.

Typ av hjärtsvikt associerad med QRS-durationskategori i utgångsläget

I explorativa analyser utvärderade vi 82 deltagare (25 % av fallen av hjärtinfarkt) som genomgick ekkokardiografisk utvärdering inom 30 dagar efter den första sjukhusvistelsen för hjärtinfarkt (med hjälp av skattningar av LVEF från sjukhusjournaler). Av dessa CHF-fall hade 64 % (37 av 58) i gruppen med normal QRS-duration, 50 % (7 av 14) i gruppen med ofullständig BBB och 50 % (5 av 10) i kategorin med fullständig BBB en LVEF <0,50.

Diskussion

Principala resultat

Våra huvudsakliga resultat är trefaldiga. För det första observerade vi ett signifikant samband mellan längre QRS-duration och ökad risk för hjärtinfarkt. Inkomplett och komplett BBB var förknippade med en 1,5- respektive 2-faldig risk för CHF. Efter justering för LV-massa och FS vid baslinjen förblev sambandet mellan fullständig BBB och risken för hjärtinfarkt robust. Sambandet mellan ofullständigt BBB och risken för hjärtinfarkt blev dock gränssignifikant, vilket tyder på att större LV-massa och sämre systolisk funktion delvis kan mediera den högre risken för hjärtinfarkt i denna grupp. I sekundära analyser som begränsades till individer med en QRS <100 ms observerade vi en trend för ökande CHF inom detta intervall som inte uppnådde statistisk signifikans, vilket stämmer överens med den brantare risken för CHF bortom detta tröskelvärde i regressionssplines. För det andra stod ofullständigt och fullständigt BBB i utgångsläget för en blygsam andel (30 %) av de CHF-händelser som inträffade vid uppföljningen. Vi hade begränsad statistisk styrka för att analysera variationen i CHF-risken beroende på typ av BBB. En majoritet av hjärtinfarkthändelserna inträffade hos personer med en normal QRS-duration vid baslinjen. För det tredje, i sekundära analyser av en undergrupp av individer som genomgick ekkokardiografisk utvärdering inom 30 dagar efter sin första sjukhusvistelse för CHF, var ofullständigt och fullständigt BBB associerat med både systolisk och diastolisk CHF.

Möjliga mekanismer för sambandet mellan längre QRS-duration och CHF-risk

Det finns flera mekanismer som kan förklara det observerade sambandet mellan längre QRS-duration och CHF-risk. För det första är det möjligt att sambandet mellan elektrokardiografisk QRS och CHF förvrängs av den större belastningen av riskfaktorer, t.ex. högt blodtryck,8 diabetes2 eller ischemisk hjärtsjukdom,27 hos individer med BBB. För att minska potentiell förväxling exkluderade vi deltagare med prevalent CHF och MI vid baslinjen och justerade för hypertoni och andra riskfaktorer (inklusive MI).

För det andra är det tänkbart att längre QRS-duration kan vara förknippad med förändringar i LV-struktur och -funktion.3,9-11,22,28 Vi utförde ytterligare analyser där vi exkluderade deltagare med reducerad FS och justerade för LV-massa och FS. I dessa analyser förblev sambandet mellan fullständigt BBB och större risk för hjärtinfarkt robust, men sambanden mellan ofullständigt BBB och risken för hjärtinfarkt mildrades. Dessa resultat tyder på att associationen av längre QRS-duration med strukturella och funktionella LV-förändringar3,9-11,22 delvis kan förklara den ökade CHF-risk som observerats med ofullständig BBB.

En tredje mekanism kan vara den större förekomsten av ventrikulär dyssynkroni hos personer med längre QRS, vilket kan främja CHF-risk. Eftersom baslinjeundersökningen föregick användningen av 2D- och Dopplerekokardiografi kunde vi inte utforska denna möjlighet. Sammantaget är det tänkbart att alla 3 patofysiologiska mekanismer bidrar till den ökade risken för CHF hos individer med längre QRS-duration.

Begränsningar

Det är svårt att på grundval av vår epidemiologiska studie dra slutsatsen att sambandet mellan längre QRS-duration och ökad CHF-risk är kausalt. Även om QRS-duration bara var en markör (och inte en orsak) för risken för hjärtinfarkt, skulle den enkla mätningen och rutinmässiga tillgängligheten göra den till en potentiellt användbar riskindikator. Det är dock värt att notera att QRS-duration uppfyller flera av Hills kriterier29 för kausalitet av associationer, inklusive förlängning av QRS-duration före CHF (tidsmässiga relationer), observerat dos-responssamband, konsekventa resultat i flera modeller och ett biologiskt plausibelt kausalt samband är (som beskrivs i avsnittet ovan). Det är känt att mätningen av QRS-duration är operatörsberoende, och mätningens reproducerbarhet minskas av förekomsten av konduktionsavvikelser.30 För några av våra analyser som använde QRS-kategorier kombinerade vi bedömningen av QRS-kategorier vid baslinjen (som var datoriserad) med bedömningen vid uppföljningsundersökningar (som bestämdes manuellt av läkare); vi hävdar att fastställandet av QRS-kategoristatus inte kommer att bli snedvriden i någon större utsträckning genom denna strategi. Vi använde dock endast QRS-mätningar vid baslinjen när QRS-duration modellerades som en kontinuerlig variabel. Vårt urval av individer med tillgängliga ekokardiografier var av blygsam storlek; därför måste resultaten av våra subgruppsanalyser bekräftas i större studier. Användningen av FS med M-mode ekokardiografi som en indikator på LV systolisk funktion är ytterligare en begränsning, eftersom en sådan bedömning återspeglar systolisk funktion hos de basala LV-segmenten. Dessutom, även om vi justerade för LV-massa, tog vi inte hänsyn till LV-diastolisk funktion, eftersom sådana mått inte fanns tillgängliga vid baslinjeundersökningarna. Det är viktigt att betona den begränsade generaliserbarheten av våra resultat till andra etniciteter med tanke på det överväldigande vita Framingham-urvalet.

Slutsatser

I vårt stora, samhällsbaserade urval av medelålders och äldre personer utan tidigare hjärtinfarkt och hjärtinfarkt, var längre elektrokardiografisk QRS-duration förknippad med förhöjd risk för hjärtinfarkt. Sambandet var mest slående hos individer med fullständig BBB, som upplevde en 2-faldig risk för CHF jämfört med personer med normal QRS-duration (<100 ms). Ytterligare prospektiva studier med större multietniska prover är motiverade för att bekräfta våra resultat och för att belysa de mekanismer som ligger till grund för det observerade sambandet.

Footnotes

.