När 2017 gick mot sitt slut hade Lacy Gulley mycket att se fram emot det nya året. Den 31-åriga kvinnan från Athens, Georgia, hade nyligen förlovat sig med sin pojkvän Jay, och de var upptagna med att planera sitt bröllop i mars 2018. Allt gick som på räls – tills det hon antog var en godartad knöl i hennes bröst visade sig vara en aggressiv form av bröstcancer.

Under sommaren hade Gulley lagt märke till en hård knöl i sitt högra bröst. Eftersom hon tidigare hade upplevt fibroadenom – godartade, icke cancerartade bröstförändringar – ignorerade hon den för det mesta. Under Gulleys årliga gynekologiska undersökning i november verkade inte ens hennes läkare särskilt orolig, men bad henne att hålla ett öga på det de närmaste veckorna. När knölen inte hade försvunnit i december bokade Gulley in en mammografi och ett ultraljud.

”Även om jag inte fick diagnosen officiellt förrän i januari 2018 var de redan 100 procent säkra på att det var cancer”, säger Gulley, som nu är 33 år. ”Jag har ingen familjehistoria av bröstcancer överhuvudtaget, och jag trodde då att bröstcancer alltid var ärftligt, så det var väldigt chockerande. Att få den nyheten är verkligen överväldigande, och jag hade ingen aning om vad som skulle komma.”

På grund av hennes unga ålder ville hennes läkare påbörja behandlingen genast. De tog tre biopsier som avslöjade en subtyp av bröstcancer som kallas HER2-positiv. Kvinnor med HER2-positiv bröstcancer har tumörer med högre nivåer av ett tillväxtfrämjande protein som kallas HER2, vilket står för ”human epidermal growth factor receptor 2”. Som ett resultat av detta växer och sprids dessa cancerformer mer aggressivt än andra typer av bröstcancer. Ungefär var femte bröstcancer har extra kopior av HER2-genen (så kallad genamplifiering) som leder till ett överuttryck (höga nivåer) av HER2-proteinet.

Jennifer Campisano fick diagnosen HER2-positiv bröstcancer 2011, också i tidig ålder. HER2-positiv status är vanligare bland yngre patienter med bröstcancer, med en mutationsincidens på 29,9 % hos patienter i åldrarna 15-29 år och 25,5 % hos patienter i åldrarna 30-39 år. När Campisano var 32 år gammal fick hon och hennes man Chris sitt första barn, en pojke vid namn Quinn. När han bara var tre och en halv månad gammal lade Campisano märke till en valnötsstor knöl i sitt högra bröst.

Efter att två gynekologer sagt till henne att det förmodligen inte var något, träffade hon till slut en kirurg som skickade henne direkt till röntgenavdelningen för en mammografi och ett ultraljud.

”I mitt huvud tänkte jag fortfarande inte på cancer, men röntgenläkaren sa till mig: ”Jag är 99 procent säker på att det här är cancer””, säger Campisano, som bor i Phoenix. ”Efter biopsierna ringde de mig och bekräftade att det var HER2-positiv bröstcancer. Det var svårt. Jag var tvungen att avvänja min son över natten, vilket var riktigt smärtsamt.”

Troligtvis har behandlingslandskapet för den här typen av sjukdom utvecklats avsevärt under de senaste två decennierna, i och med utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot HER2-proteinet. Även idag fortsätter behandlingsalternativ att dyka upp för patienter som Campisano och Gulley, som båda fick nyare medel som en del av sina behandlingar för sjukdom i tidigare stadier och som fortfarande är cancerfria.

”Tidigare var HER2-positiv bröstcancer känd som en mer aggressiv sjukdom med sämre prognos än HER2-negativ bröstcancer”, säger Dr Janice Lu, klinisk professor i medicin vid University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center. ”Men med utvecklingen och godkännandet av fem läkemedel nu som specifikt riktar sig mot HER2 är det inte längre sämre för patienterna att vara HER2-positiv än att vara HER2-negativ.”

I kliniska prövningar testar forskarna flera andra medel för HER2-positiv bröstcancer som med stor sannolikhet kommer att godkännas av Food and Drug Administration (FDA). De är främst inriktade på att behandla patienter med metastaser, vilket innebär att sjukdomen har spridit sig utanför bröstet, och de vars sjukdom är resistent mot mer vanligt förekommande läkemedel.

En stor verktygslåda av behandlingar

År 1987 upptäckte onkologen Dr. Dennis Slamon vid UCLA att HER2-proteinet fanns i höga halter i vissa bröstcancerformer. Proteinet finns också på ytan av normala bröstceller, men vissa bröstcancerceller har 40 till 100 gånger mer HER2, vilket stimulerar tumörcellerna att dela sig och växa. Detta överuttryck av HER2, som blev känt som ”HER2-positivitet”, var kopplat till en högre sannolikhet för metastasering och återfall hos patienterna, tillsammans med en minskning av den totala överlevnaden, eller livslängden mätt från behandlingsstart.

Efter denna upptäckt fick Slamon och hans kollegor en ny idé: Tänk om HER2-proteinets aktivitet kunde blockeras? Skulle inte detta i teorin kunna stoppa cancercellernas aggressiva tillväxt? Denna tankegång ledde till den banbrytande utvecklingen och FDA:s snabba godkännande av det första läkemedlet mot HER2 1998. Det var faktiskt det första läkemedlet som riktades mot ett protein som bidrar till utveckling och tillväxt av cancer: Herceptin (trastuzumab).

Herceptin är en monoklonal ”humaniserad” antikropp, en laboratorieskapad molekyl som fäster vid cancerceller, hämmar HER2:s tillväxtfaktorfunktion och lockar till sig angrepp från immunsystemet. I en klinisk fas 3-studie var tillägg av Herceptin till kemoterapi förknippat med fler svar, längre tid till cancerprogress och bättre överlevnad hos patienter med metastaserande HER2-positiv bröstcancer jämfört med enbart kemoterapi. År 2006 godkändes det tillsammans med kemoterapi för användning efter operation, för att hjälpa till att förhindra återfall, vid HER2-positiv bröstcancer i tidigare skede.

Herceptin tolereras i allmänhet väl och orsakar milda till måttliga biverkningar som muskelvärk, yrsel, huvudvärk, feber/kycklingar och rinnande näsa. Det medför dock en liten risk för kardiotoxicitet – särskilt för kvinnor som också behandlats med kemoterapi med antracykliner – som vanligen yttrar sig i form av hjärtdysfunktion, främst ett tillstånd som kallas kardiomyopati, vilket kan leda till hjärtsvikt.

”Vi får långtidsdata om resultaten med trastuzumab efter att det godkändes av FDA för drygt 20 år sedan, och om kvinnor i dag får diagnosen HER2-positiv bröstcancer kan vi säga till dem att deras prognos är lika bra som för dem med HER2-negativ sjukdom”, säger dr Sara Hurvitz, medicinsk onkolog vid UCLA. ”Även om trastuzumab har jämnat ut spelplanen är det inte på något sätt ett botemedel för 100 procent av patienterna. För cancer i tidigt stadium som återkommer som metastaserande sjukdom kan trastuzumab förbättra resultaten och hjälpa patienterna att leva med sjukdomen, men det botar inte, för det mesta.”

Patienterna har på senare tid också haft nytta av en nyare HER2-riktad terapi som heter Perjeta (pertuzumab), som godkändes 2012. I likhet med Herceptin är Perjeta en monoklonal antikropp som fäster vid HER2-receptorer på bröstcancercellernas yta och hindrar dem från att ta emot tillväxtsignaler. Det riktar sig mot ett annat område på HER2-receptorn än Herceptin, vilket innebär att det kan fungera som en kompletterande behandling eller fungera som en alternativ behandling vid Herceptin-resistent sjukdom.

Detta läkemedel används både vid HER2-positiv bröstcancer i tidigare skede och vid metastaserande HER2-positiv bröstcancer.

För kvinnor med HER2-positiv bröstcancer i tidiga skeden är standardbehandlingen för närvarande kemoterapi plus Herceptin. Typiska kemoterapiregimer inkluderar AC-TH, eller Adriamycin (doxorubicin) och Cytoxan (cyklofos- phamid), följt av en taxan som ges samtidigt med Herceptin. På senare tid har det blivit vanligare att använda TCHP, som innehåller docetaxel och karboplatin som ges samtidigt med Herceptin och Perjeta.

Detta minimerar de hjärtrisker som är förknippade med Adriamcyin tillsammans med Herceptin. Patienter som får endera regimen avslutas med Herceptin (och Perjeta om det används tillsammans med kemoterapi) efter att kemoterapidelen avslutats, så att ett helt år av antikroppsbehandling ges.

I den metastatiska inställningen är vårdstandarden för den initiala behandlingen en kombination av Herceptin, kemoterapi och Perjeta. Studier har visat att 15 till 25 % av patienterna med HER2-positiv bröstcancer i tidigt skede så småningom drabbas av metastatiskt återfall efter den första behandlingen. Prognosen är då dålig, och de flesta återfall innebär obotlig metastatisk sjukdom, även om vissa patienter kan överleva i många år med sin cancer kontrollerad av flera tillgängliga läkemedel.

”I den metastatiska inställningen botar vi inte den stora majoriteten av patienterna med HER2-positiv sjukdom, och resistens förekommer”, säger Sara Tolaney, biträdande direktör för Susan F. Smith Center for Women’s Cancers vid Dana-Farber Cancer Institute i Boston. ”Men patienterna fortsätter att leva längre eftersom de kan gå från en behandling till nästa. Det finns nu flera alternativ att gå till när resistens utvecklas, och det finns också smarta sätt att övervinna resistens.”

2012 inledde Campisano TCH-regimen tillsammans med kirurgi och strålbehandling. När det såg ut som om cancern återkom gav hennes läkare henne den nyligen godkända Perjeta, tillsammans med Herceptin och kemoterapi. Mindre än en vecka efter sitt bröllop 2018 behandlades även Gulley med Perjeta tillsammans med AC-TH-regimen efter sin mastektomi. Medlet hade redan varit godkänt i mer än fem år för att behandla både metastaserande HER2-positiv bröstcancer och sjukdom i tidigt stadium före operation, och 2017 fick det ett godkännande för att ges efter operation för sjukdom i tidigt stadium.

”Jag fick Perjeta i ett år och mina läkare varnade mig för att diarré var en vanlig biverkning”, säger Gulley. ”Jag märkte definitivt det i början av behandlingen, men min kropp vänjde sig vid det, antar jag, för i slutet av året var jag inte lika illa däran. Jag använde receptfritt Imodium och sådana saker för att bekämpa det.”

Med kombinationen av Perjeta och Herceptin upplevde Campisano mycket milda biverkningar – kliande hud och rinnande näsa – men de var ingenting jämfört med hur hon kände sig under kemoterapin. Tyvärr visade hennes skanningar fortfarande vad som såg ut som cancer efter den första behandlingen, så hon började med Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, även känt som T-DM1).

Kadcyla är en typ av antikropps-läkemedelskonjugat, en ny klass av medel som består av en antikropp som är kopplad till ett mycket potent läkemedel mot cancer. De kombinerar den riktade terapins värmesökande förmåga med kemoterapins cancerdödande kraft. År 2013 godkändes Kadcyla för patienter med metastaserande HER2-positiv bröstcancer som tidigare behandlats med Herceptin och taxaner. Tidigare i år fick det ett godkännande för användning i den adjuvanta (postoperativa) inställningen för sjukdom i tidigt skede. Vanliga biverkningar är trötthet, illamående, ben- och ledvärk, muskelsmärta och förstoppning.

I fas 3-studien KATHERINE minskade Kadcyla, som gavs efter kirurgi, signifikant risken för invasivt återfall i bröstcancer eller död oavsett orsak med 50 % jämfört med Herceptin hos patienter som hade kvarstående sjukdom efter neoadjuvant (preoperativ) behandling. En analys visade att av 1 486 patienter i studien hade 165 i Herceptingruppen och 91 i Kadcyla-gruppen drabbats av invasiv sjukdom eller död. Efter tre år var dessutom 88,3 % av dem som tog Kadcyla jämfört med 77 % av dem som tog Herceptin fria från invasiv sjukdom.

Campisano tog Kadcyla i nästan tre år. År 2016 visade en lungbiopsi att det som hade sett ut att vara cancer i hennes lungor i själva verket var en autoimmun sjukdom som kan efterlikna cancer på skanningar. Hon togs bort från behandlingen och testades slutligen cancerfri. Även om hon inte behövde T-DM1 hänvisar hon till det som ”ett mirakelmedel.”

Ett annat alternativ vid både tidig och metastaserande HER2-positiv bröstcancer är Nerlynx (neratinib). Vid sjukdom i tidigt stadium är läkemedlet godkänt för förlängd postoperativ behandling efter kemoterapi och Herceptin för att minska risken för återfall. Nerlynx är en kinashämmare som blockerar enzymer som främjar celltillväxt. Specifikt hämmar det aktiviteten hos HER2 och andra enzymer i dess familj. I en klinisk fas 3-studie upplevde 94 % av dem som tog Nerlynx ingen sjukdomsprogression under två år jämfört med 91 % i en placebogrupp. Vanliga biverkningar var diarré, kräkningar och illamående.

Resultaten från en nyare fas 2-studie visade att kombinationen av Nerlynx med ett kemoterapiläkemedel som kallas capecitabin har effekt på patienter med HER2-positiv bröstcancer som har metastaser i hjärnan.

”Neratinib är anmärkningsvärt eftersom det har aktivitet med HER2-positiva hjärnmetastaser, vilket förekommer hos cirka 50 % av patienterna med metastaserad sjukdom”, säger Tolaney. ”Det har redan FDA-godkännande i den adjuvanta inställningen för patienter som har avslutat ett år av trastuzumab, och det kommer troligen att få ett godkännande inom en snar framtid för den metastatiska inställningen baserat på resultaten av studien.”

För det sista godkändes kinashämmaren Tykerb (lapatinib) 2007 för första linjens behandling av HER2-positiv metastaserande bröstcancer, först tillsammans med kemoterapin Xeloda (capecitabin) och senare med det hormonblockerande läkemedlet letrozol för postmenopausala kvinnor med hormondriven bröstcancer som uttrycker HER2-receptorn i övermått. En studie från 2009 visade att tillägg av Tykerb var förknippat med en ökning av mediantiden utan sjukdomsprogression med 5,2 månader jämfört med att enbart ta letrozol (8,2 månader med läkemedelskombinationen jämfört med 3,0 månader med enbart letrozol).

NYTT LÄKEMEDEL ÄR LÖSNINGAR

”Patienterna har många alternativ och det finns flera nya terapier i kliniska prövningar, varav några är mycket lovande”, säger Hurvitz. ”Tre förtjänar särskilt att nämnas: tucatinib, ett piller som verkar vara säkrare än neratinib och lapatinib eftersom det inte orsakar lika mycket diarré; DS-8201, ett annat antikropps- läkemedelskonjugat med en annan cellgift än Kadcyla; och margetuximab, som liknar trastuzumab.”

Alla tre undersökande medel har visat sig vara oerhört lovande när det gäller bekämpning av HER2-positiv sjukdom och väntas få FDA-godkännande inom en snar framtid. I HER2CLIMB-studien undersöks för närvarande tucatinib, en HER2-specifik tyrosinkinashämmare, med Herceptin och

kapecitabin hos patienter med metastaserad HER2-positiv bröstcancer. Den kan tränga igenom blod-hjärnbarriären bättre än antikroppsläkemedel som Herceptin och Perjeta och visade ett hjärnspecifikt svar hos fem av tolv patienter med hjärnmetastaser. Hurvitz förväntar sig att tucatinib

ska få FDA-godkännande inom de närmaste sex till tolv månaderna.

DS-8201 (trastuzumab deruxtecan) kopplar ihop Herceptin med ett kemoterapeutiskt läkemedel – en topoisomerashämmare som kallas deruxtecan, som avbryter DNA-replikationen i cancerceller och ”styrs” mer specifikt till HER2-positiva celler samtidigt som normala celler för det mesta skonas.

Läkemedelsverket beviljade detta experimentella antikropps-läkemedelskonjugat beteckningen ”breakthrough therapy designation”, vilket påskyndar dess utveckling och granskning, som en potentiell behandling för patienter med HER2-positiv, lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som tidigare har behandlats med Herceptin och Perjeta och som har sjukdomsprogression efter T-DM1. I en fas 1-studie såg 54,5 % av HER2-positiva kvinnor som behandlades med DS-8201 att deras cancer reagerade på läkemedlet.

”DS8201 är ett framväxande läkemedel som alla är mycket entusiastiska över. Det levererar en annan nyttolast till cancercellen än TDM-1 och möjliggör också på ett unikt sätt bystander-effekten”, säger Tolaney. ”Detta innebär att en del av läkemedlet som går in i en cancercell kan passera genom dess cellmembran till närliggande cancerceller, vilket sedan dödar dem.”

En mer nyligen studerad monoklonal antikropp, margetuximab, har beskrivits som en optimerad version av Herceptin. En del av antikroppen har konstruerats för att bättre engagera immunsystemet i kampen mot sjukdomen. I fas 3-studien SOPHIA hade patienter med metastaserande HER2-positiv bröstcancer som fick det prövade läkemedlet tillsammans med kemoterapi en progressionsfri överlevnad i median på 5,8 månader jämfört med 4,9 månader för dem som behandlades med Herceptin och kemoterapi.

”Dessa nya läkemedel är stigande stjärnor i den metastatiska inställningen, och många andra medel testas för närvarande”, säger Lu. ”Patienter med HER2-positiv bröstcancer bör diskutera med sina läkare vad som är vårdstandard, nästa steg i behandlingen, eventuella kliniska prövningar som eventuellt är tillgängliga och naturligtvis eventuella biverkningar.”

Och även om de fortsätter att anpassa sig till ett nytt normaltillstånd efter cancern är Gulley och Campisano tacksamma för att de är fria från cancer och hoppfulla över den ökande tillgängligheten av behandlingsalternativ för sin sjukdom. Gulley genomgick en mastektomi på vänster sida i februari i år, efter att en mammografi visat på förkalkningar i hennes kvarvarande bröst. Hon hamnade också i ett kemiskt klimakterium vid 33 års ålder, vilket innebär värmevallningar, nattsvettningar och trötthet.

”Efter mitt bröllop började jag min kemoterapi i stället för att åka på smekmånad. Allt detta har varit en sådan virvelvind”, sade Gulley. ”Att vara nygift är verkligen svårt. Menopausen har många dåliga bieffekter, sexuellt och på annat sätt. Rädslan för återfall finns alltid där också, men jag är så tacksam för de två läkemedel som fanns tillgängliga för att behandla mig.”

Campisano genomgick också ett tidigt klimakterium, framkallat av kemoterapi. Hon kom så småningom ur detta klimakterium och blev överraskande nog gravid med sitt andra barn. Men kaoset med att ha ett nyfött barn, sedan en cancerdiagnos och behandling, följt av ytterligare ett barn gjorde henne fysiskt och mentalt utmattad.

”Jag tror inte att jag hade tid att bearbeta någonting i början. Min man och jag hade inte ens varit gifta i tre år när jag fick diagnosen, och i dag har jag problem med rörelseförmåga, kroppsuppfattning, bilateral mastektomi och posttraumatiskt stressyndrom”, säger Campisano. ”Jag vet att vi inte har något botemedel mot metastatisk HER2-positiv bröstcancer, men det är underbart att dessa nya läkemedel fungerar för vissa människor.”