Introduktion

Multipel myelom (MM) är en neoplastisk plasmacellsjukdom som kännetecknas av proliferation av klonala plasmaceller i benmärgen, monoklonala proteiner i blodet eller urinen och associerad organdysfunktion (1). MM är den näst vanligaste maligniteten i blodet, som står för ~1 % av de neoplastiska sjukdomarna och 13 % av de hematologiska cancerfallen (1, 2). Under de senaste decennierna har MM orsakat ett ökande antal dödsfall globalt sett. Informationen om MM:s epidemiologi och sjukdomsbörda var dock begränsad, särskilt i utvecklingsländerna (3).

Utvecklade länder rapporterades ha mycket högre MM-incidens och prevalens än utvecklingsländerna. Tre områden med hög incidens i världen är Nordamerika, Australien och Västeuropa, där incidensen varierar mellan 3 och 6 per 100 000 personår, liksom femårsprevalensen varierar mellan 7 och 14 per 100 000 invånare (3-5). Tidigare studier visade att asiater har en relativt lägre incidens än kaukasier (1, 6). De incidenser som rapporterades i japanska och koreanska studier var 2,0 respektive 1,5 per 100 000 personår, och motsvarande 5-årsprevalenser var 5,4 respektive 3,9 per 100 000 invånare (4, 7). Epidemiologiska studier av MM-statistik var dock inte konsekventa i Kina. Tre på varandra följande studier som genomfördes i Taiwan i Kina innebar ett antal som låg nära det i Japan eller Korea (8-10), medan resultaten från det kinesiska fastlandet visade på mycket lägre siffror (4, 11). De befintliga studierna var dock föremål för endast en enda stad (11) eller beräknade siffrorna utifrån det sammansatta resultatet av MM, maligna immunproliferativa sjukdomar och vissa andra B-cellslymfom (4, 11). Dessutom fanns inga ytterligare epidemiologiska studier tillgängliga för att uppskatta frekvenserna bland olika köns-, ålders- och geografiska grupper på det kinesiska fastlandet.

Denna studie genomfördes för att ge färska uppskattningar av prevalensen och incidensen av MM på det kinesiska fastlandet och för att undersöka deras mönster bland köns-, ålders- och geografiska grupper.

Material och metoder

Studiepopulation

Data i den aktuella studien kom från den nationella sjukförsäkringsdatabasen mellan den 1 januari 2012 och den 31 december 2016 med en nationellt representativ population som täcker ~0,51 miljarder invånare i 23 provinser (cirka 58,5 % av den urbana befolkningen i Kina). Individers detaljerade information om sjukdomsdiagnosen krävdes för att identifiera MM-intagningarna. Städer utan information om ICD-kod (International Classification of Diseases) eller text om sjukdomsdiagnosen uteslöts. Slutligen togs åtta provinser inte med på grund av undantag från rapporteringspolicy (Fujian och Tibet), att de endast omfattade en typ av försäkring (Tianjin), att information saknades eller att de hade problem med onormal datarapportering av viktig information, t.ex. primärdiagnos (Peking, Shanghai, Sichuan, Ningxia, Hebei). Det finns två huvudsakliga sjukförsäkringsprogram i Kinas städer: Urban Employee Basic Medical Insurance (UEBMI) för anställda och pensionärer i städerna och Urban Residence Basic Medical Insurance (URBMI) för stadsbor utan formell anställning. Fram till 2016 nådde täckningen av UEBMI och URBMI för stadsbor upp till 95 % (12). Vi använde oss av skadeinformation från databasen för UEBMI och URBMI. Alla skadeanmälningar för den här studien var anonyma. Studieprotokollet godkändes av den etiska granskningskommittén vid Peking University Health Science Center (IRB. nr: IRB00001052-18012), och de avstod från kravet på samtycke. Flödesschemat för studien kan ses i figur 1.

Datainsamling för UEBMI och URBMI

Medicinska journaler kommer att sparas i databasen så länge som patienterna har lämnat in det nationella försäkringskortet för den medicinska servicen, oavsett hur mycket patienterna slutligen har betalat. Både UEBMI- och URBMI-databaserna uppdaterades i allmänhet varje månad på stadsnivå. Sjukhusintag för varje hälsotillstånd identifierades på grundval av de primära diagnoserna (texten till sjukdomsdiagnosen eller ICD-koden). Behandling av naturligt språk tillämpades för att normalisera texten eller koden med en ordbok över potentiella MM som definierats av prestigefyllda kliniker.

MM Case Identification

MM definierades med hjälp av ICD-9 (203.0), ICD-10 (C90.051, C90.002, C90.001 och C90.003+), ICD for Oncology, 3rd edition (ICD-O-3) morfologiska koder (9732/3) och medicinska termer på kinesiska inklusive Kahlers sjukdom, multipelt myelom, myelomatos, plasmacellsmyelom och myelomnjursjukdom. För att minimera risken för att MM-patienter saknas konstruerade vi en relativt lös algoritm för att extrahera potentiella MM-patienter med fuzzy string-matching-teknik och använde ”203.0”, ”C90”, ”9732”, ”Kahler”, ”benmärgscancer” och ”myelom” som nyckelord. Diagnoserna för varje potentiell MM-patient granskades sedan av två forskare oberoende av varandra. Uteslutningskriterier för patienterna omfattade (1) plasmacellsleukemi, (2) extramedullärt plasmacytom inklusive plasmacellssarkom, malign plasmacellstumör NOS, plasmacytom NOS och solitärt myelom, (3) endotelmyselom och (4) primärt myelom. Om de diagnostiska posterna med MM innehöll ord som ”obestämd”, ”osäkerhet”, ”?”, ”möjlig” och ”misstänkt” kategoriserades patienterna också som en undergrupp benämnd ”misstänkta patienter” som användes för känslighetsanalysen.

Person-tid i riskzonen

Datumet datum då MM började definierades enligt datumet för den första MM-relaterade anspråksansökan (dvs. en anspråksansökan med en diagnosmatchad MM-definition) den 1 januari 2012 eller senare. Datumet för första debut av MM fastställde också indexåret. Åren före indexåret definierades som MM-fria och åren efter indexåret definierades som MM-prevalenta. För incidens började observationstiden antingen det datum då man gick in i sjukförsäkringssystemet eller den 1 januari 2016, beroende på vilket som är det senaste datumet för varje inskrivare. Patienter som hade MM före den 1 januari 2016 uteslöts för beräkning av incidensen. Persontid i risk fortsatte att ackumuleras fram till den nya MM-utbrottet, avregistrering från sjukförsäkringssystemet eller studiens cutoff (31 december 2016).

Statistisk analys

Båda frekvenserna uppskattades med hjälp av en vanligt förekommande tvåstegsmetod. I det första steget beräknades prevalens och incidens av MM i varje provins enligt följande: I den primära analysen var nämnaren (N) för att beräkna prevalensen av MM det totala antalet försökspersoner i varje provins som kontinuerligt var inskrivna i antingen UEBMI eller URBMI under studieperioden. Täljaren (M) var det uppskattade antalet patienter med MM i populationen i nämnaren i varje provins, med beaktande av problemet med saknade värden. Den totala inskrivna befolkningen i varje provins kan delas in i tre grupper: personer som inte utnyttjade någon medicinsk tjänst (dvs. inga uppgifter om medicinska anspråk, N1), personer med fullständig information om den medicinska tjänsten (N2) och personer med uppgifter om att de utnyttjade den medicinska tjänsten men saknade information om diagnosen för den medicinska tjänsten (N3). Vi observerade antalet patienter med MM (M2) hos försökspersoner med fullständig information i den medicinska tjänsten (N2). Med tanke på att orsaken till att diagnosen i den medicinska tjänsten saknades i allmänhet berodde på administrativa problem i städer på prefekturnivå, antog vi att sannolikheten för att ha MM inte var förknippad med den saknade statusen för deltagarnas diagnostiska poster. Därför uppskattade vi det totala antalet MM-fall som (N2 + N3)M2/N2. Dessutom uppskattades antalet MM-fall i varje undergrupp med olika försäkringstyp, kalenderår, kön och åldersgrupp.

Incidensen av MM uppskattades endast 2016 och beräknades genom att dividera antalet nya MM-fall med den totala persontiden i riskzonen 2016. Fem provinser, inklusive Liaoning, Guangxi, Hainan, Guizhou och Gansu, uteslöts från uppskattningen av incidensen på grund av deras begränsade tid med register (<5 år). De 95 % CIs för alla frekvenser beräknades också baserat på Poissonfördelningen. I det andra steget erhölls de nationella eller regionala genomsnittliga skattningarna av båda frekvenserna genom att kombinera provinsspecifika skattningar med hjälp av en metaanalys med slumpmässiga effekter.

Prevalens och incidens skattades också efter kön, ålder och geografisk region (östra, norra, nordöstra, nordöstra, nordvästra, sydcentrala och sydvästra) (13). Två åldersjusterade frekvenser uppskattades med hjälp av Segis uppgifter om världsbefolkningen respektive folkräkningen i Kina 2000 och för att jämföra med andra studier. Studentens t-test för kontinuerliga variabler och chi-två-test för kategoriska variabler användes vid jämförelser mellan manliga och kvinnliga patienter. Alla statistiska tester är tvåsidiga och P < 0,05 anses vara statistiskt signifikant. Alla statistiska analyser genomfördes med Stata version 15.0.

Känslighetsanalys

Känslighetsanalyser genomfördes för att bedöma resultatens robusthet: (1) inkluderade alla misstänkta MM-fall, (2) inkluderade endast observerade fall som är kända som underskattning för att bedöma den nedre gränsen för frekvenserna, och (3) exkluderade de 10 % av provinserna som hade den högsta diagnosfrekvensen som saknades. I metaanalysen använde vi också det observerade antalet MM-fall i varje provins som vikter för att beakta effekten av variationen i andelen saknade diagnoser mellan olika provinser.

Resultat

Från 2012 till 2016 fanns det ~0,51 miljarder inskrivna i databasen (tabell 1). Den grundläggande befolkningsstrukturen i UEBMI och URBMI skilde sig avsevärt åt i köns- och åldersfördelning. Totalt 24 759 hade en bekräftad diagnos av MM under studieperioden, och endast 238 patienter hade diagnosen misstänkt MM. Vi fokuserade därför endast på de bekräftade MM-patienterna i nedströmsanalyserna. Totalt sett var 58,68 % av patienterna män, och medelåldern (SD) för de manliga och kvinnliga patienterna var 58,43 (14,2) respektive 57,0 (14,6) år (tabell 2).

Prevalens

Den nationella prevalensen var 6,88 per 100 000 invånare (95 % KI; 5,75-8,00) (figur 2). Prevalensen var alltid högre hos män än hos kvinnor, dvs. 7,89 per 100 000 invånare (95 % KI; 6,52-9,26) för män respektive 5,79 (95 % KI; 4,85-6,73) för kvinnor (figur 2). Prevalensen varierade beroende på ålder, med en klockformad topp mellan 55 och 74 år hos båda könen (figur 2). Den högsta frekvensen fanns hos patienter i åldern 70-74 år för båda könen, med värden på 36,61 per 100 000 invånare och 24,72 per 100 000 invånare för män respektive kvinnor (eTabell 1). Om man jämför patienter under och över 60 år var prevalensen mer än dubbelt så hög och könsskillnaden var större i den äldre åldersgruppen (eTabell 1). Norra Kina och östra Kina hade relativt sett högre förekomst av MM än övriga områden (eTabeller 2, 3).

Incidens

Den nationella incidensen av MM under 2016 var 1,60 per 100 000 personår (95 % KI; 1,28-1,92) (figur 3). Incidensen var 1,84 per 100 000 personår (95 % KI; 1,48-2,20) för män respektive 1,30 (95 % KI; 1,01-1,59) för kvinnor (figur 3). Incidensen visade sig också öka kraftigt efter 55 års ålder för båda könen. Incidensen av MM förblev dock hög fram till 70-74 års ålder för män, medan den omedelbart minskade därefter för kvinnor (figur 3). Jämfört med patienter yngre än 60 år var incidensen av äldre mer än dubbelt så hög. Könsskillnaden var större i den äldre åldersgruppen (eTabell 4). Nordöstra och östra Kina hade något högre frekvens av MM än övriga områden (eTabeller 2, 3).

De standardiserade frekvenserna

Från 2012 till 2016 var den totala genomsnittliga prevalensen för Segis världsstandardpopulation (WSR) 5,68 per 100 000 invånare (95 % KI, 5,64-5,72), med 6,32 (95 % KI, 6,26-6,38) hos män respektive 4,84 (95 % KI, 4,78-4,90) hos kvinnor. Samtidigt var incidensen standardiserad med WSR 2016 1,15 per 100 000 personår (95 % KI, 1,11-1,19), med 1,33 (95 % KI, 1,27-1,39) hos män respektive 0,95 (95 % KI, 0,91-1,00) hos kvinnor (tabell 3).

Den standardiserade prevalensen enligt uppgifter från folkräkningen i Kina 2000 var 5,81 per 100 000 invånare (95 % KI, 5,77-5,85), med 6,40 (95 % KI, 6,34-6,46) hos män respektive 4,94 (95 % KI, 5,77-5,85) hos kvinnor. Samtidigt var motsvarande incidens 2016 1,17 per 100 000 personår (95 % KI, 1,13-1,21), med 1,35 (95 % KI, 1,29-1,41) hos män respektive 0,98 (95 % KI, 0,93-1,03) hos kvinnor.

Känslighetsanalys

Väldigt likartade uppskattningar erhölls om vi inkluderade alla misstänkta MM-fall. Den nedre gränsen för de totala frekvenserna var 3,47 (95 % KI, 2,73-4,20) för prevalensen och 0,85 (95 % KI, 0,70-0,99) för incidensen om vi endast använde observerade fall, vilka är kända för att vara underskattade. Olika metaanalysmetoder gav en något högre uppskattning av prevalensen, medan de gav en liknande uppskattning av incidensen (eTabell 5).

Diskussion

I denna nationella studie belyste vi tre primära resultat. För det första var den uppskattade genomsnittliga åldersjusterade prevalensen i Fastlandskina under 2012-2016 5,68 per 100 000 invånare, och incidensen var 1,15 per 100 000 personår 2016. Dessa uppskattningar visade att både prevalens och incidens var betydligt lägre än i Nordamerika, Australien och Västeuropa (3, 4), men låg i samma storleksordning som i Japan eller Korea (4, 7). De aktuella siffrorna var mer än dubbelt så höga som i GLOBOCAN 2012, med en incidens på 0,56 per 100 000 personår och en prevalens på 1,2 per 100 000 invånare, men ligger närmare de senaste resultaten från GLOBOCAN 2018 med en incidens på 0,92 per 100 000 personår och en prevalens på 2,1 per 100 000 invånare i Kina (4, 14). Våra nuvarande resultat var fortfarande lägre än den genomsnittliga incidensen på 2,21 per 100 000 personår från 2011 till 2012 i Taiwan, som har en större andel äldre befolkning än på fastlandet (9, 10). Även om asiater, inklusive kineser, uppvisar en relativt lägre incidens än kaukasier (4, 15), var det faktiska antalet incidenter av patienter med multipelt myelom i Asien fortfarande högre på grund av den stora befolkningen. Män hade större sannolikhet att drabbas av MM än kvinnor, med en 1,40 gånger ökad risk. Detta överensstämde med tidigare studier i asiatiska och andra raser (2, 8-10, 16).

I vår studie varierade prevalensen av MM beroende på de geografiska områdena i Kina. Det är anmärkningsvärt att norra Kina och östra Kina uppvisade relativt sett högre förekomst av MM än övriga områden. Skillnader i genetisk bakgrund, kultur, klimat och livsstilsmönster kan alla bidra till skillnader mellan olika regioner (3, 8, 17-19). En möjlig förklaring till de lägre frekvenserna i de södra områdena kan till exempel vara att invånarna i dessa områden är relativt sett lägre i längd. Tidigare studier har rapporterat en blygsam ökad risk för längre personer (20-23). Ytterligare undersökningar behövs för att utreda och hitta orsakerna.

För det andra var medelåldern hos de kinesiska patienterna med MM 58 år, vilket var cirka 10 år yngre än hos kaukasier. Tre fjärdedelar av patienterna diagnostiserades över 49 års ålder. Detta stämde överens med tidigare epidemiologiska studier i Kina (9, 24). Denna ålder var till och med något yngre än hos patienter från Japan, Korea och Taiwan i Kina (24). Etniska skillnader kan vara en möjlig orsak till denna stora skillnad (3), med tanke på att bengeometri, kvalitet och hållfasthet skiljer sig åt mellan asiater och kaukasier (25, 26). En annan förklaring som också bör noteras är att diagnosåldern för MM verkar vara nära relaterad till medellivslängden i motsvarande regioner (24). Den nuvarande diagnosåldern i Kina är faktiskt mycket lik den i USA för ungefär 20 år sedan (2). Mot bakgrund av befolkningens åldrande i utvecklingsländerna, inklusive Kina, kommer därför fler äldre MM-patienter att dyka upp i utvecklingsländerna i framtiden. Följaktligen kommer MM att vara en av de cancerformer som står i fokus i dessa resurssvaga men befolkade länder ur både medicinskt och socioekonomiskt perspektiv.

För det tredje observerades en dramatisk ökning av MM-incidensen för kinesiska kvinnor i åldersgruppen 55-59 år. Det fanns en tydlig skillnad mellan män och kvinnor när det gäller incidensmönstret, dvs. incidensen av MM förblev hög fram till 70-74 års ålder för män, medan det därefter skedde en omedelbar minskning för kvinnor. En liknande krypande ökning har också observerats i Amerika, Europa och Australien (15, 27, 28). MM-risken för västerländska befolkningar fortsatte dock att öka därefter och kommer att kulminera först 10-15 år senare (8, 10, 15, 27, 28). Inga specifika incidensuppgifter för kvinnor i åldern 55-59 år fanns tillgängliga för andra asiatiska regioner. Två tidigare nämnda studier i Taiwan delade inte in denna åldersgrupp (8, 10). Denna dramatiska ökning av den specifika åldersgruppen är värd att notera med tanke på att denna åldersgrupp är av särskilt intresse på grund av att de flesta kinesiska kvinnor kommer i klimakteriet strax därefter. Detta kan tyda på att östrogen spelar en roll för hematologiska maligniteter, inklusive MM (29). Det finns olika interaktioner mellan reproduktionshormonet och immunsystemet hos kvinnor (30). Benmärgens mikromiljö är en reservoar för immunceller, medan MM-cellernas proliferation och överlevnad är beroende av faktorer som produceras av celler i benens mikromiljö. Ytterligare forskning är motiverad för att undersöka dess potentiella patofysiologiska mekanism.

Denna studie har flera styrkor. Detta är ett stort, nationellt representativt urval av den kinesiska fastlandspopulationen, vilket säkerställer uppskattningen av både frekvenserna för en sällsynt sjukdom. Det gjorde det möjligt för oss att inte bara ge en övergripande uppskattning av de båda frekvenserna utan också utforska ålders- och könsmönster för frekvenserna samt de geografiska variationerna mellan länderna. Denna studie har också flera begränsningar. För det första kan den varierande andelen diagnosrelaterade variabler som saknas ha påverkat uppskattningarna. Flera känslighetsanalyser genomfördes dock för att utforska de potentiella influenserna på uppskattningarna. Framför allt presenterades de nedre gränserna för frekvenserna med hjälp av endast observerade fall av MM, vilket skulle kunna underlätta tolkningen av resultaten. För det andra innehöll den grundläggande sjukförsäkringsdatabasen inte detaljerad information om biopsier, laboratoriedata, tumörstadium och dödsorsak. De extraherade patienterna med MM var allmänt diagnostiserade fall. Det uteslöt möjligheten att bekräfta okända MM-fall från laboratorietester. För det tredje definierades de nya MM-fallen för uppskattning av incidensen som fyra års sjukdomsfrihet före indexkravet, vilket kanske inte är tillräckligt. I en studie av Myeloma Network rapporterades dock att medianen för den totala överlevnaden för MM-patienter i asiatiska länder, inklusive Kina, var 47 månader (24), vilket stämde överens med våra resultat att förhållandet mellan prevalens och incidens var cirka 4,9. Slutligen uteslöts några provinser; vi kunde inte beskriva egenskaperna hos de uteslutna populationerna på grund av bristande information. Dessutom ingick vissa urbana befolkningar, t.ex. högskolestudenter och militärsoldater, inte i studien eftersom de har olika typer av sjukförsäkringar. Deras uteslutning kan ha påverkat uppskattningarna.

Prevalensen och incidensen av MM var betydligt lägre än i Nordamerika, Australien och Västeuropa men låg i samma storleksordning som i Japan eller Korea. Kinesiska MM-patienter var yngre. En signifikant hög incidens av MM observerades för kinesiska kvinnor i åldersgruppen 55-59 år strax efter menopausen. Ytterligare forskning är motiverad för att undersöka den potentiella patofysiologiska mekanismen.

Data Availability Statement

De datamängder som analyseras i denna artikel är inte allmänt tillgängliga. Förfrågningar om tillgång till datamängderna bör riktas till Siyan Zhan, [email protected].

Etiskt uttalande

Studieprotokollet godkändes av den etiska granskningskommittén vid Peking University Health Science Center (IRB. No.: IRB00001052-18012), och de avstod från kravet på samtycke.

Författarnas bidrag

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL och PG: studiens utformning och design. JW, LX, JF, SW, JLu, YL, LL, PG och SZ: insamling, analys eller tolkning av data. SW och PG: utarbetande av manuskriptet. SW, LX, JF och PG: statistisk analys. XH, SZ och PG: handledning.

Finansiering

Detta arbete stöddes av Kinas nationella naturvetenskapliga stiftelse (91646107, 91846112, 91546120).

Intressekonflikter

JL var anställd av företaget Takeda (China) International Trading Co, Ltd och bidrog endast till studiens koncept.

De övriga författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Supplementary Material

Supplementary Material for this article can be found online at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material