Introduktion

Chronisk njursjukdom (CKD) är mycket vanligt förekommande i hela världen. I Kina har nästan en av tio personer någon grad av njurdysfunktion, totalt nästan 150 miljoner patienter (1). Anemi och sekundär hyperparatyreoidism är de två vanligaste komplikationerna i samband med CKD (2, 3). Det har faktiskt rapporterats att nästan 90 % av patienterna med avancerad CKD (klassificerad som CKD i stadium 4 och 5) lider av anemi (4). Det har visat sig att anemiens uppkomst och svårighetsgrad är väl korrelerad med minskningen av den glomerulära filtrationshastigheten (4). Tidig identifiering, utvärdering och behandling av anemi kan minska morbiditet och mortalitet samt förbättra livskvaliteten hos CKD-patienter.

Sekundär hyperparatyreoidism kännetecknas av förhöjda serumnivåer av parathormon (PTH). Överskott av PTH kan försämra erytropoesin genom att utöva en direkt toxisk effekt på erytroida progenitorceller och en indirekt effekt genom induktion av benmärgsfibros (5, 6). Dessutom kan den låga hemoglobinkoncentrationen hos uremi-patienter ha varit ett resultat av en ökning av erytrocyternas osmotiska bräcklighet på grund av den höga PTH-koncentrationen (7). En omvänd korrelation har fastställts mellan PTH- och hemoglobinnivåer (8-10). Meytes et al. fann att PTH-koncentrationer inom 7,5-30 U/mL, vilket är jämförbart med PTH-nivåer i serum hos uremi-patienter, inducerade en signifikant hämning av tillväxten av Burst forming unit-erythroid (BFU-E) i murina benmärgskulturer, vilket tyder på en möjlig väg för inblandning av överskott av PTH i uppkomsten av anemi vid uremi (11).

Erythropoiesis-stimulerande medel (ESA) har blivit ett kännetecken för anemibehandling hos patienter med CKD och är det vanligaste förskrivna läkemedlet hos dialyspatienter, med >95 % användning i Kina (1). Det första rekombinanta humana erytropoietinet, epoetin-alfa, godkändes i USA 1988 (12). Epoetin-alfa och Epoetin-beta är kortverkande och kostnadseffektiva terapeutiska medel och administreras – en till tre gånger i veckan till majoriteten av CKD-patienter. Dosen ökar dock med ett förlängt doseringsintervall för att uppnå eller bibehålla en målhemoglobinnivå. Epiao®(3 000 μ/tube) är en typ av Epoetin-alfa som används ofta i Kina, medan Recormon®(2 000 μ/tube) är en typ av Epoetin-beta som är vanligare i Europa och har använts i Kina i cirka 4 år.

Resultat från nyligen genomförda kliniska prövningar har visat att doser som uppnår höga hemoglobinmål ger upphov till farhågor om en ökad risk för dödsfall eller negativa utfall som tromboemboliska händelser och stroke (13-16). Andrews et al. fann att en ökad dosfrekvens på en hög dosnivå ökade förekomsten av trombotiska toxiciteter jämfört med djur som doserades mindre frekvent i lägre dosgrupper, trots en lika hög hematokrit i alla grupper (17), vilket tyder på att en hög hematokrit inte är den enda kausala faktorn som leder till ESA-relaterade toxiciteter, utan att den också är förknippad med dosnivå, dosfrekvens och doseringstid. Därför bör ESA-relaterade toxiciteter som är oberoende av hög hematokrit ägnas stor uppmärksamhet.

För närvarande finns det begränsade uppgifter om det eventuella sambandet mellan dosen av ESA och PTH hos uremi-patienter som underhålls med regelbunden hemodialys. Denna retrospektiva studie syftade till att undersöka sambandet mellan dosen av ESAs och intakt-PTH-nivåer (iPTH) hos hemodialyspatienter baserat på kliniska data i vårt sjukhus datoriserade databassystem.

Material och metoder

Patienter och procedurer

Denna retrospektiva kohortstudie genomfördes från februari 2015 till maj 2015 på Xiamen Zhongshan Hospital, Xiamen University, Kina. Denna studie inkluderade ureumpatienter med bibehållen hemodialys i minst 3 månader, som använde ESAs för behandling av anemi. Patienter som uppfyllde följande kriterier exkluderades från studien: (1) ålder <18 år; (2) patienter med aktiv infektion, malignitet, järnbristanemi (definierat som ferritin <100 ng/mL och saturation <20 %) eller aktiv blödning inom 3 månader; (3) patienter med ofullständiga data. De patienter som var berättigade kategoriserades i två grupper, baserat på den ESA som användes: Recormon-gruppen och Epiao-gruppen.

Datainsamling

Data hämtades från Jinshida, datadatabassystemet på Xiamen Zhongshan-sjukhuset i Xiamen, som omkodade de kliniska uppgifterna för 376 hemodialyspatienter. Följande uppgifter samlades in: ålder, kön, torrvikt, diagnos av primära sjukdomar, blodureakvävekväve (BUN), serumkreatinin (Scr), hemoglobin, kalcium, fosfor, albumin, iPTH, serumferritin, transferrinmättnad och dosering av ESAs. Dessa uppgifter mättes på morgonen på hemodialysdagen (före dialysen). I enlighet med KDIGO-riktlinjerna (Kidney Disease Improving Global Outcomes) definierades normal hemoglobinnivå som nivåer mellan 110 och 130 g/L hos uremiska patienter med bibehållen hemodialys (8). Referensvärden för kalcium och fosfor i serum definierades som värden inom 2,1-2,54 respektive 1,1-1,78 mmol/L (18). Patienterna klassificerades vidare utifrån iPTH-nivåer: 150, 300, 600 och 1 500 pg/mL (19, 20).

Studieetik

Denna studie genomfördes genom att analysera de retrospektiva data som erhållits från vårt sjukhus elektroniska patientjournalsystem. Studieprotokollet om forskning på människor godkändes av den etiska kommittén vid Zhongshan-sjukhuset, Xiamen University. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla försökspersoner.

Statistisk analys

Den statistiska analysen utfördes med hjälp av SPSS för Windows-programvara version 17.0. Data uttrycktes som procentandelar eller medelvärde ± Standard Error of Mean (SEM). Demografiska data och laboratoriemätningar mellan grupperna jämfördes med Pearsons chi-kvadrat-test, Fishers exakta test eller Yates korrigering för kontinuitet. Ett P-värde <0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

Resultat

Karaktäristika för ureumpatienter som underhålls på regelbunden hemodialys

Totalt 240 ureumpatienter som underhålls på regelbunden hemodialys ingick i den här studien. Patienternas grundläggande egenskaper visas i tabell 1. Det fanns inga signifikanta skillnader i ålder, kön, torrvikt, primärsjukdomar, BUN, Scr, hemoglobin, serumfosfat, kalcium, albumin, serumferritin och transferrinmättnad mellan Recormon- och Epiao-grupperna (Tabell 1, P > 0,05).

Den genomsnittliga hemoglobinnivån hos alla försökspersoner var 103,15 ± 1,07 g/L. Patienter med en hemoglobinnivå mellan 110 och 130 g/L utgjorde 30,4 % (n = 84). Anemi delades in i fem klasser baserat på hemoglobinnivån, enligt allvarlighetsgraden av anemi (21, 22): hemoglobinnivå <60 g/L (2,1 %, n = 5), hemoglobinnivå ≥60 och <90 g/L (21,7 %, n = 52), hemoglobinnivå ≥90 och <110 g/L (38.7 %, n = 93), hemoglobinnivå ≥110 och <130 g/L (30,4 %, n = 73) och hemoglobinnivå ≥130 g/L (7,1 %, n = 17).

Samband mellan graden av anemi och iPTH

Sambandet mellan olika grader av anemi och iPTH analyserades. Resultaten visade att hemoglobinnivån var negativt associerad med iPTH (figur 1A; tabell 2; P < 0,05). Däremot hittades inget signifikant samband mellan anemi och serumkalcium- eller fosfornivå (figur 1B; tabell 2; P > 0,05 för båda).

Patienter med 150-300 pg/mL iPTH hade de högsta nivåerna av hemoglobin, serumferritin och transferrinmättnad

När iPTH-nivån låg inom 150-300 pg/mL hade hemodialyspatienter de högsta genomsnittliga nivåerna av hemoglobin, serumferritin och transferrinmättnad; vilka var 106.25 g/L, 248,98 μg/L respektive 30,97 % (figur 2).

Variation av Recormon vs Epiao vid behandling av anemi

Patienter som behandlades med Recormon och Epiao hade liknande hemoglobinnivåer (103,54 ± 1,72 g/L, n = 98 vs 102,59 ± 1,38 g/L, n = 142, P > 0,05; figur 3A). Dosen av Recormon (3 853,66 ± 225,13 μ/vecka, n = 98) för behandling av anemi var dock betydligt lägre än Epiao (7 083,33 ± 264,93 μ/vecka, n = 142, P < 0,05; figur 3B, tabell 1).