Under den djupa vintern kan vattentemperaturen i det istäckta Norra ishavet sjunka under noll. Det är tillräckligt kallt för att frysa många fiskar, men torsken har inga problem med dessa förhållanden. Ett protein i dess blod och vävnader binder sig till små iskristaller och hindrar dem från att växa.

Varifrån torsken fick denna talang var en gåta som evolutionsbiologen Helle Tessand Baalsrud ville lösa. Hon och hennes team vid universitetet i Oslo sökte i genomet hos atlanttorsken (Gadus morhua) och flera av dess närmaste släktingar, i tron att de skulle spåra kusinerna till frostskyddsgenen. Ingen dök upp. Baalsrud, som vid tillfället var nybliven förälder, oroade sig för att hennes brist på sömn gjorde att hon missade något uppenbart.

Men sedan snubblade hon över studier som tyder på att gener inte alltid utvecklas från befintliga gener, vilket biologer länge antog. I stället skapas vissa från ödsliga delar av arvsmassan som inte kodar för några funktionella molekyler. När hon tittade tillbaka på fiskens genomer såg hon tecken på att detta kunde vara fallet: frostskyddsproteinet – som är viktigt för torskens överlevnad – hade till synes byggts upp från grunden1. Vid det laget hade en annan forskare kommit fram till en liknande slutsats.2

Torsken är i gott sällskap. Under de senaste fem åren har forskarna funnit många tecken på dessa nyligen skapade ”de novo”-gener i alla de linjer som de har undersökt. Bland dessa finns modellorganismer som fruktflugor och möss, viktiga kulturväxter och människor; vissa av generna uttrycks i hjärn- och testikelvävnad, andra i olika cancerformer.

De novo-gener föranleder till och med en omprövning av vissa delar av evolutionsteorin. Konventionell visdom var att nya gener tenderade att uppstå när befintliga gener av misstag duplicerades, blandades med andra eller bröts upp, men vissa forskare tror nu att de novo-gener kan vara ganska vanliga: vissa studier tyder på att minst en tiondel av generna skulle kunna skapas på detta sätt; andra uppskattar att fler gener skulle kunna uppstå de novo än genom genduplicering. Deras existens suddar ut gränserna för vad som utgör en gen och avslöjar att utgångsmaterialet för vissa nya gener är icke-kodande DNA (se ”En gen föds”).

Organismernas förmåga att skaffa sig nya gener på detta sätt är ett bevis på evolutionens ”plasticitet att göra något till synes omöjligt möjligt”, säger Yong Zhang, genetiker vid den kinesiska vetenskapsakademiens zoologiska institut i Peking, som har studerat de novo-generens roll i den mänskliga hjärnan.

Men forskarna har ännu inte kommit fram till hur man slutgiltigt identifierar en gen som de novo-gen, och frågor kvarstår fortfarande om exakt hur – och hur ofta – de föds. Forskarna undrar också varför evolutionen skulle bry sig om att skapa gener från grunden när det redan finns så mycket genetiskt färdigt material. Sådana grundläggande frågor är ett tecken på hur ungt området är. ”Man behöver inte gå så många år tillbaka i tiden innan de novo-genutvecklingen avfärdades”, säger Baalsrud.

Nykomlingar

På 1970-talet såg genetiker evolutionen som en ganska konservativ process. När Susumu Ohno lade fram hypotesen att de flesta gener utvecklas genom duplicering3 skrev han att ”I strikt mening skapas ingenting i evolutionen de novo. Varje ny gen måste ha uppstått från en redan existerande gen.”

Genduplikation uppstår när fel i DNA-replikationsprocessen ger upphov till flera exemplar av en gen. Under generationer ackumulerar versionerna mutationer och divergerar, så att de så småningom kodar för olika molekyler, var och en med sin egen funktion. Sedan 1970-talet har forskarna hittat en rad andra exempel på hur evolutionen manipulerar generna – befintliga gener kan delas upp eller ”lateralt överföras” mellan arter. Alla dessa processer har något gemensamt: deras huvudingrediens är befintlig kod från en väloljad molekylär maskin.

Men genomer innehåller mycket mer än bara gener: Faktum är att endast några få procent av människans genom, till exempel, faktiskt kodar för gener. Dessutom finns det stora DNA-sträckor – ofta kallade ”skräp-DNA” – som tycks sakna funktion. Vissa av dessa sträckor har samma egenskaper som proteinkodande gener utan att själva vara gener: de är till exempel översållade med kodoner på tre bokstäver som i teorin skulle kunna tala om för cellen att översätta koden till ett protein.

Det var inte förrän på 2000-talet som forskarna började se antydningar om att icke-kodande delar av DNA skulle kunna leda till nya funktionella koder för proteiner. När den genetiska sekvenseringen avancerade till den grad att forskarna kunde jämföra hela arvsmassor från nära släktingar började de hitta bevis för att gener kan försvinna ganska snabbt under evolutionen. Det fick dem att undra om gener kunde uppstå lika snabbt.

Under 2006 och 2007 publicerade evolutionsgenetikern David Begun vid University of California, Davis, vad som av många anses vara de första artiklarna som talar för att vissa gener kan uppstå de novo hos fruktflugor4,5. Studierna kopplade dessa gener till hanarnas fortplantning: Begun fann att de uttrycktes i testiklarna och sädesvätskekörteln, där det verkade som om den kraftfulla evolutionära kraften i det sexuella urvalet drev framväxten av generna.

Kort dessförinnan hade den evolutionära genomikern Mar Albà vid det medicinska forskningsinstitutet Hospital del Mar i Barcelona, Spanien, visat att ju yngre en gen är, evolutionärt sett, desto snabbare tenderar den att utvecklas6. Hon spekulerade i att detta kan bero på att de molekyler som kodas av yngre gener är mindre slipade och behöver mer justering, och att detta kan vara en följd av att generna har uppstått de novo – de var inte lika hårt bundna till en tidigare funktion som de som hade utvecklats från äldre gener. Både Albà och Begun minns att det var en utmaning att publicera sina tidiga arbeten i ämnet. ”Det fanns en hel del skepsis”, säger Albà. ”Det är fantastiskt hur saker och ting har förändrats.”

Studier har också börjat reda ut vad de novo-gener gör. En gen gör det till exempel möjligt för tall-krassingväxten (Arabidopsis thaliana) att producera stärkelse, och en annan gen hjälper jästceller att växa. Genom att förstå vad de gör för sina värdar bör man kunna förklara varför de finns – varför det är fördelaktigt att skapa från grunden snarare än att utvecklas från befintligt material. ”Vi kommer inte att förstå varför dessa gener utvecklas om vi inte förstår vad de gör”, säger Begun.

Genes-in-waiting

Studier av de novo-gener visar sig vara delvis genetik, delvis tankeexperiment. ”Varför är vårt område så svårt?” frågar Anne-Ruxandra Carvunis vid University of Pittsburgh i Pennsylvania. ”Det beror på filosofiska frågor.” I centrum står en fråga som Carvunis har ställt i tio år: Vad är en gen?

En gen definieras vanligen som en DNA- eller RNA-sekvens som kodar för en funktionell molekyl. Jästgenomet har dock hundratusentals sekvenser, så kallade öppna läsramar (open reading frames, ORF), som teoretiskt sett skulle kunna översättas till proteiner, men som genetiker antog var antingen för korta eller såg för annorlunda ut än sekvenser i närbesläktade organismer för att ha en trolig funktion.

När Carvunis studerade jästens ORF:er i samband med sin doktorsavhandling började hon misstänka att alla dessa sekvenser inte låg i vila. I en studie7 som publicerades 2012 undersökte hon om dessa ORF:er transkriberades till RNA och översattes till proteiner – och precis som gener gjorde många av dem det – även om det var oklart om proteinerna var användbara för jästen eller om de översattes på tillräckligt höga nivåer för att fylla en funktion. ”Så vad är en gen? Jag vet inte”, säger Carvunis. Vad hon tror att hon har hittat är dock ”råmaterial – en reservoar – för evolutionen”.

Vissa av dessa gener i väntan, eller vad Carvunis och hennes kollegor kallade protogener, var mer genliknande än andra, med längre sekvenser och mer av de instruktioner som krävs för att omvandla DNA till proteiner. Protogenerna skulle kunna utgöra en fruktbar testplats för evolutionen när det gäller att omvandla icke-kodande material till riktiga gener. ”Det är som en betalansering”, föreslår Aoife McLysaght, som arbetar med molekylär evolution vid Trinity College Dublin.

Vissa forskare har gått längre än observation för att manipulera organismer så att de uttrycker icke-kodande material. Michael Knopp och hans kollegor vid Uppsala universitet i Sverige visade att insättning och uttryck av slumpmässigt genererade ORF:er i Escherichia coli kunde öka bakteriens motståndskraft mot antibiotika, där en sekvens producerade en peptid som ökade motståndskraften 48 gånger8. Med ett liknande tillvägagångssätt visade Diethard Tautz och hans team vid Max Planck Institute for Evolutionary Biology i Plön, Tyskland, att hälften av sekvenserna bromsade bakteriens tillväxt och en fjärdedel verkade påskynda den9 – även om detta resultat är omdiskuterat. Sådana studier tyder på att peptider från slumpmässiga sekvenser kan vara överraskande funktionella.

Men slumpmässiga sekvenser av DNA kan också koda för peptider som är ”reaktiva och otäcka och har en tendens att aggregera och göra dåliga saker”, säger evolutionsbiologen Joanna Masel vid University of Arizona i Tucson. Att uttrycka dessa sekvenser på låga nivåer skulle kunna hjälpa det naturliga urvalet att rensa ut potentiellt farliga delar – de som skapar stökiga eller felveckade proteiner – så att det som återstår i en art är relativt godartat.

Att skapa gener från icke-kodande regioner skulle kunna ha vissa fördelar jämfört med andra metoder för att skapa gener, menar Albà. Genduplicering är en ”mycket konservativ mekanism”, säger hon, som producerar välanpassade proteiner som är gjorda av samma tyg som sina förfäder. Det kan göra det svårt för dem att passa in i väletablerade nätverk av gener och proteiner – men de kan också vara bättre lämpade för vissa nya uppgifter.

En nytillverkad gen kan till exempel hjälpa en organism att reagera på en förändring i sin miljö. Detta verkar ha varit fallet för torsken, som fick sitt frostskyddsprotein när det norra halvklotet svalnade för cirka 15 miljoner år sedan.

Födelsefrekvens

För att spåra vilka av en organisms gener som skapades de novo behöver forskarna omfattande sekvenser för organismen och dess nära släktingar. En växt som passar in i detta sammanhang är ris. Den heta hettan på Hainan, en tropisk ö i södra Kina, är den perfekta miljön för att odla denna gröda – även om arbetsförhållandena kan vara ansträngande. ”Det är fruktansvärt”, säger evolutionär genetiker Manyuan Long vid University of Chicago, Illinois. Det är så varmt ”att man kan koka sitt ägg i sanden”.

Longs team ville veta hur många gener som hade uppstått de novo i stammen Oryza sativa japonica och vilka proteiner som dessa gener kunde skapa. Så teamet jämförde dess genom med dess nära släktingars och använde en algoritm för att välja ut regioner som innehöll en gen i vissa arter men saknade den i andra. Detta gjorde det möjligt för forskarna att identifiera det icke-kodande DNA som ledde till genen i fråga och följa dess väg till att bli en gen. De kunde också summera antalet de novo-gener som uppstod i stammen: 175 gener under 3,4 miljoner år av evolution10 (under samma period fick stammen åtta gånger så många gener genom duplicering).

Studien tar upp en av de största frågorna inom området: hur man kan avgöra om en gen verkligen är de novo. Svaren varierar kraftigt och metoderna utvecklas fortfarande. I en tidig studie fann man till exempel 15 de novo-gener i hela primatordningen11; i ett senare försök fann man 60 enbart hos människor12. Ett alternativ för att hitta kandidatgener de novo är att använda en algoritm för att söka efter liknande gener i besläktade arter. Om inget dyker upp är det möjligt att genen har uppstått de novo. Men att inte hitta en släkting betyder inte att det inte finns någon släkting: genen kan ha gått förlorad på vägen, eller kan ha formskiftat långt bort från sin släkting. I risstudien kringgick man detta genom att uttryckligen identifiera de delar av icke-kodande DNA som blev de novo-gener.

Om långa evolutionära tidsperioder – mycket längre än de få miljoner år som riset utvecklats – är det svårt att skilja mellan en de novo-gen och en gen som helt enkelt avvikit för långt från sina förfäder för att kunna kännas igen, så att fastställa det absoluta antalet gener som uppstått de novo snarare än genom duplicering ”är en nästan obesvarad fråga”, säger Tautz.

För att visa hur varierande resultaten av olika metoder kan vara använde evolutionsgenetikern Claudio Casola vid Texas A&M University i College Station alternativa metoder för att omanalysera resultaten av tidigare studier, och misslyckades med att verifiera 40 procent av de de novo-gener som de hade föreslagit13. Enligt Casola pekar detta på behovet av att standardisera testerna. För närvarande, säger han, ”verkar det vara mycket inkonsekvent”.

Räkna de novo-gener i det mänskliga genomet kommer med samma spår av förbehåll. Men där de novo-gener har identifierats börjar forskarna utforska deras roll i hälsa och sjukdom. Zhang och hans kollegor har funnit att en gen som är unik för människor uttrycks på en högre nivå i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom14, och tidigare arbete15 hade kopplat vissa varianter av genen till nikotinberoende. För Zhang är forskning som kopplar de novo-gener till den mänskliga hjärnan lockande. ”Vi vet att det som gör oss till människor är våra hjärnor”, säger han, ”så det måste finnas något genetiskt kit som driver på utvecklingen av vår hjärna”. Detta tyder på en väg för framtida studier. Zhang föreslår att forskarna skulle kunna undersöka det genetiska kitet genom experiment med mänskliga organoider – odlade celler som fungerar som ett modellorgan.

De novo-gener skulle också kunna få konsekvenser för förståelsen av cancer. En sådan gen – som är unik för människor och schimpanser – har kopplats till cancerutveckling i musmodeller av neuroblastom16. Och cancerframkallande versioner av humant papillomvirus innehåller en gen som inte finns i icke-cancerframkallande former17.

Många de novo-gener är fortfarande okarakteriserade, så processens potentiella betydelse för hälsa och sjukdom är oklar. ”Det kommer att ta tid innan vi helt förstår i vilken utsträckning den bidrar till människors hälsa och i vilken utsträckning den bidrar till människoartens ursprung”, säger Carvunis.

Och även om de novo-gener förblir gåtfulla, gör deras existens en sak klar: evolutionen kan lätt skapa något från ingenting. ”En av de finaste sakerna med att arbeta med de novo-gener”, säger Casola, ”är att det visar hur dynamiska genomerna är.”