Den klassiska ”hypertensiva huvudvärken”, som är närvarande vid uppvaknande, pulserande och avtar under morgonen, beskrevs för 90 år sedan av Janeway.1 Hans patienter beskrev den ”så ofta att jag nästan har kommit att betrakta den som ett typiskt hypertensivt symtom”.1 Liknande rapporter följde; ungefär hälften av patienterna rapporterade huvudvärk.2 Janeways uppfattning förkastades dock till förmån för en tolkning att huvudvärken var ”en socio-psykologisk störning som utlöstes av erkännandet av hypertonin”.2 Detta följde på att man för 50 år sedan på 200 patienter med hypertoni påvisade att huvudvärk var vanligt förekommande (74 %) hos 96 patienter som hade fått veta att de hade högt blodtryck, men ovanligt (16 %) hos 104 patienter som inte hade fått veta det (de två grupperna var jämförbara när det gällde blodtryck och andra faktorer)3; detta resultat bekräftades senare i en större studie (n=3858).4 Senare förklaringar var att hyperventilation orsakad av ilska eller ångest kan både orsaka huvudvärk och höja blodtrycket.5,6 Tvärsnittsstudier har i allmänhet inte visat något samband mellan blodtryck och huvudvärk,4,7-21 vilket förstärker den rådande uppfattningen att det inte finns någon koppling till huvudvärk22 eller att huvudvärken i så fall beror på ångest och spänningar som orsakas av att man får höra att man har ”högt blodtryck”.23 Nyligen frågade man sig i en ledare: ”Varför består myten om huvudvärk på grund av högt blodtryck? ”24

Till skillnad från dessa negativa observationsdata är det slående att man i publicerade interventionsstudier har föreslagit att blodtryckssänkande läkemedel förebygger huvudvärk. Data från 7 randomiserade dubbelblinda studier av 1 blodtryckssänkande läkemedel, irbesartan, visade att det förhindrade huvudvärk25; en stor randomiserad kontrollerad studie (inte dubbelblind) av läkare som använde vilket läkemedel som helst för att sänka blodtrycket visade mindre huvudvärk hos de behandlade patienterna26; och 2 icke-randomiserade interventionsstudier visade att när patienter som diagnostiserats som hypertoniska fick behandling, blev huvudvärk mindre vanligt förekommande7,27 . Uppgifterna från de randomiserade dubbelblinda studierna gäller dock endast ett läkemedel,25 och de andra resultaten är känsliga för bias.

För att bedöma om blodtryckssänkande läkemedel förebygger huvudvärk rapporterar vi här en metaanalys av 94 randomiserade placebokontrollerade studier av 4 klasser av blodtryckssänkande läkemedel där uppgifter om förekomsten av huvudvärk har rapporterats.

Metoder

Analysen anpassades från vår tidigare rapporterade systematiska genomgång av 354 randomiserade placebokontrollerade prövningar av 5 klasser av blodtryckssänkande läkemedel i fasta doser28,29 där vi bedömde deras effektivitet när det gäller att sänka blodtrycket och förekomsten av biverkningar beroende på dosen28,29 . I denna analys uteslöt vi försök med kalciumkanalblockerare eftersom de kan orsaka huvudvärk (genom vasodilatation).

Analysen baserades på en systematisk genomgång av alla randomiserade placebokontrollerade försök med alla läkemedel i 4 klasser av blodtryckssänkande läkemedel (tiazider, β-blockerare, ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister) i fasta doser som publicerades från 1966 till 2001. Vi använde MEDLINE men sökte också i Cochrane Controlled Trials Register och Web of Science-databasen, undersökte citeringar i rapporterna från de identifierade prövningarna och i översiktsartiklar samt bad läkemedelsföretag att identifiera prövningar av läkemedel som de tillverkade. Vi använde termer från Medical Subject Headings (MeSH) som inkluderade prövningar (klinisk prövning, kontrollerad klinisk prövning, randomiserad kontrollerad prövning, slumpmässig fördelning, dubbelblind metod) och blodtryckssänkande läkemedel (antihypertensiva medel; hypertoni; blodtryck; diuretika; tiazid; adrenerga β-antagonister; ACE-hämmare; receptorer, angiotensin/antagonister och hämmare; tetrazoler eller generiska namn och handelsnamn för enskilda läkemedel i de fyra klasserna). Vi sökte också efter studier som innehöll textorden randomiserad eller randomiserad eller generiska eller handelsnamn för de enskilda läkemedlen.

Vi inkluderade alla dubbelblinda studier av ≥2 veckors varaktighet på vuxna (≥18 år). Vi uteslöt prövningar utan placebogrupp, med <2 veckors varaktighet, med dostitrering (så att olika patienter fick olika doser) eller där vissa kontrollpatienter behandlades. Vi uteslöt också prövningar som testade läkemedel endast i kombination med andra läkemedel, crossoverprövningar med icke-randomiserad ordning av behandlings- och placeboperioder och prövningar som rekryterade patienter med hjärtsvikt eller akut hjärtinfarkt (men i övrigt inkluderade vi prövningar oavsett deltagarnas sjukdomar).28 Prövningar uteslöts inte om liknande proportioner av behandlade och placebodeltagare tog andra blodtryckssänkande läkemedel utöver testläkemedlet, även om detta inte var fallet i nästan alla prövningar. I prövningar där antalet behandlade och placebo-deltagare som rapporterade huvudvärk under prövningens varaktighet publicerades, registrerade vi dessa uppgifter. Vi registrerade också minskningarna av systoliskt och diastoliskt blodtryck som förändringen i sittande eller liggande blodtryck i den behandlade gruppen minus den i placebogruppen (i crossover-studier, blodtryck i slutet av behandlingen minus blodtryck i slutet av placebogruppen).

Data analyserades med statistikprogrammet STATA. Parallellgruppsförsök och crossoverförsök gav liknande resultat, så vi kombinerade dem. Resultaten analyserades på basis av avsikt till behandling. Skattningarna från varje prövning av förhållandet mellan oddsen för att utveckla huvudvärk bland deltagare som tilldelats aktiv behandling och deltagare som tilldelats placebo kombinerades med hjälp av en modell med slumpmässiga effekter baserad på DerSimonian och Lairds metod.30 Vi testade om det fanns någon heterogenitet med hjälp av I2-teststatistiken som föreslagits av Higgins och Thompson.31

Vi utförde ytterligare 2 sökningar i databaserna. För att identifiera randomiserade placebokontrollerade prövningar av den förebyggande effekten av blodtryckssänkande läkemedel hos patienter med migrän kombinerade vi namnen på enskilda läkemedel eller läkemedelsklasser med migrän, alla som MeSH-termer eller textord. För att identifiera observationsstudier av sambandet mellan blodtryck och huvudvärk kombinerade vi termerna hypertoni eller blodtryck med huvudvärk.

Resultat

Tabell 1 sammanfattar detaljer om de 94 identifierade prövningarna. Tabell 2 visar minskningen av blodtrycket och prevalensen av huvudvärk enligt klassen av blodtryckssänkande läkemedel, med sammanfattande skattningar för de fyra läkemedelsklasserna tillsammans. I genomsnitt sänkte behandlingen i de 94 prövningarna det systoliska och diastoliska blodtrycket med 9,4 respektive 5,5 mm Hg, justerat för förändringen i placebogrupperna. En tredjedel färre personer rapporterade huvudvärk i den behandlade gruppen än i placebogruppen (oddskvot, 0,67; 95 % KI, 0,61-0,74; P<0,001). Det fanns också en statistiskt mycket signifikant (P<0,001) minskning av förekomsten av huvudvärk i försök med var och en av de fyra klasserna av blodtryckssänkande läkemedel.

Separat analys av prövningar med parallellgrupps- och crossover-design visade statistiskt signifikanta minskningar av förekomsten av huvudvärk i de behandlade grupperna jämfört med placebo i båda. I de 84 parallellgruppsförsöken rapporterade i genomsnitt 33 % färre behandlade än placebodeltagare huvudvärk (95 % KI, 26 till 39; P<0,001), och i de 10 crossoverförsöken rapporterade 45 % färre deltagare huvudvärk (95 % KI, 5 % till 68 %; P=0,03). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de 2, vilket validerar en kombinerad statistisk analys.

I figuren sammanfattas de enskilda prövningsdata. För var och en av de fyra klasserna av blodtryckssänkande läkemedel (tiazider, β-blockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister) finns en separat datapunkt för var och en av de större prövningarna (>10 deltagare som rapporterar huvudvärk); mindre prövningar är kombinerade till en enda datapunkt. Figuren visar att nästan alla enskilda prövningar registrerade en riktningsmässigt lägre prevalens av huvudvärk hos personer som fick blodtryckssänkande läkemedel jämfört med placebo. I 17 enskilda prövningar var huvudvärk statistiskt signifikant mindre utbredd i behandlade grupper än i placebogrupper (identifierbara i figuren som de där det 95-procentiga kriteriet inte korsar enhetslinjen); i endast en prövning var huvudvärk signifikant mindre utbredd i placebogrupperna. Dessa resultat och antalet personer med huvudvärk i varje prövning (se figuren) visar att det övergripande sambandet inte beror på ett litet antal prövningar. Att utelämna de få försök med de mest extrema resultaten från känslighetsanalyserna hade triviala effekter.

Det fanns ett statistiskt signifikant dos-responssamband mellan prövningarna för diastoliskt blodtryck (dvs. en större minskning av huvudvärk i prövningar som gav en större minskning av det diastoliska blodtrycket). I genomsnitt var minskningen av prevalensen av huvudvärk 13 % större (95 % KI, 5 % till 20 %; P = 0,01) i en prövning med en 5 mm Hg större minskning av det diastoliska blodtrycket, men detta samband berodde på inflytandet av en enskild prövning med ett avvikande resultat och var svagare om denna prövning utelämnades (minskningen av huvudvärk 8 % större; 95 % KI, 0 till 17 %; P = 0,06). Det fanns inget samband med systoliskt blodtryck. Analysen saknade dock statistisk styrka för att påvisa ett dos-responsförhållande eftersom alla försök testade ett enda blodtryckssänkande läkemedel mot placebo, så det fanns liten variation mellan försöken i den uppnådda blodtryckssänkningen.

Det fanns en signifikant heterogenitet mellan försöken när det gäller den proportionella minskningen av huvudvärk i de behandlade grupperna (χ293=124; P=0,01). Detta kan delvis återspegla ovanstående tendens till en större minskning av huvudvärk med en större minskning av det diastoliska blodtrycket. Dessutom fanns det en antydan till heterogenitet mellan de fyra klasserna av blodtryckssänkande läkemedel (χ23=7,4; P=0,06), vilket återspeglar en större effekt av β-blockerare än de övriga tre läkemedelsklasserna (se figuren). Minskningen av huvudvärk med blodtryckssänkning var inte relaterad till ålder.

Den absoluta skillnaden i andelen personer som rapporterade huvudvärk mellan behandlade och kontrollgrupper var i genomsnitt 3,5 % (95 % KI, 2,8 till 4,1; P<0,001); dvs. behandlingen förhindrade huvudvärk hos 3,5 %, eller ungefär 1 person på 30. Den absoluta skillnaden i prevalens mellan behandlade grupper och placebogrupper ökade dock med prevalensen i placebogruppen (r=0,66, P<0,001). Den relativa minskningen (med en tredjedel) som redovisas ovan har den fördelen att den är oberoende av prevalensen av huvudvärk i placebogruppen (blodtryckssänkning tenderar att minska huvudvärken med en konstant andel av den befintliga prevalensen).

Diskussion

De 94 randomiserade placebokontrollerade studierna visar att blodtryckssänkande läkemedel minskar prevalensen av huvudvärk med en tredjedel, ett resultat som är mycket statistiskt signifikant. Resultatet kan inte rimligen förklaras av vare sig slump eller bias. I synnerhet är det osannolikt att publiceringsbias, som innebär att prövningar som visar en minskning av förekomsten av huvudvärk är mer sannolika att publiceras än andra prövningar, är osannolikt. Många av prövningarna i vår ursprungliga datamängd28 rapporterade inte om huvudvärk, men detta berodde på att de endast rapporterade om symtom som erkändes som orsakade av läkemedlen eller att de inte registrerade symtom. I de 94 prövningar där huvudvärk rapporterades fanns dessa uppgifter bland tabellerade uppgifter om flera vanliga symtom; det fanns inget särskilt fokus på huvudvärk eller på det faktum att huvudvärk var mindre vanligt i den behandlade gruppen. Det fanns ingen indikation på publikationsbias vid inspektion av funnel plots för asymmetri eller vid utförande av Eggers test,32 även om dessa tester, som bygger på att man visar att det är mer sannolikt att mindre studier är positiva, är relativt okänsliga.

Denna metaanalys visar därför att blodtryckssänkande läkemedel förebygger huvudvärk. Intressant nog är det redan erkänt att 1 form av huvudvärk, nämligen migrän, förhindras av blodtryckssänkande läkemedel. Randomiserade placebokontrollerade studier utförda på patienter med migrän som testar β-blockerare,33-36 ACE-hämmare,37 angiotensin II-receptorantagonister,38 och kalciumkanalblockerare39-41 (vi har inte funnit några randomiserade studier av thiazider) visar alla statistiskt mycket signifikanta minskningar av frekvensen migränattacker i de behandlade grupperna. Vårt resultat från de 94 prövningarna att blodtryckssänkande medel har en allmän effekt när det gäller att förebygga huvudvärk utvidgar den profylaktiska effekten till att omfatta mer än enbart förebyggande av migrän.

Om förebyggandet av huvudvärk kan tillskrivas blodtryckssänkningen eller om det beror på separata farmakologiska verkningar av läkemedlen som är andra än att sänka blodtrycket, är inte klarlagt. Det verkar troligt att effekten beror på blodtryckssänkningen eftersom minskningen av huvudvärk var statistiskt signifikant (P<0,001) för var och en av de fyra klasserna av blodtryckssänkande läkemedel. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister har besläktade verkningar, men dessa två klasser av läkemedel tillsammans, tiazider och β-blockerare har inga identifierbara gemensamma verkningar genom vilka de skulle kunna förebygga huvudvärk på annat sätt än genom blodtryckssänkning (t.ex. ingen erkänd analgetisk effekt). Man skulle behöva anta att var och en av dem förhindrade huvudvärk på olika sätt. Effekten av β-blockerare kan ha varit större än effekten av de andra läkemedlen (figur), vilket skulle kunna återspegla den erkända verkan av β-blockerare när det gäller att minska de somatiska manifestationerna av ångest, men det erkänns inte att någon av de andra läkemedelsklasserna delar denna verkan. Den 1 verkan som läkemedlen erkänns dela, blodtryckssänkning, bör vara den sannolika verkningsmekanismen.

Slutsatsen att de blodtryckssänkande läkemedlen förebygger huvudvärk är bestämd, och slutsatsen att ett högre blodtryck orsakar huvudvärk är sannolik, men bekräftas inte av observationsstudier (i allmänhet tvärsnittsstudier) om blodtryck och huvudvärk. Vi identifierade 16 sådana studier: 4 visade tydliga samband mellan blodtryck och huvudvärk som var statistiskt signifikanta,7-10 1 visade ett svagt samband,11 10 visade ingen antydan till ett samband,4,12-20 och 1 (den största) visade ett statistiskt signifikant omvänt samband.21

På grund av dessa generellt sett negativa resultat genomförde vi en tvärsnittsanalys över placebogrupperna i de 94 studierna (utan hänsyn till interventionen). I genomsnitt var huvudvärk 17 % mindre vanligt förekommande (95 % KI: – 31 % till 1 %) för ett 5 mm Hg lägre diastoliskt blodtryck, men sambandet nådde inte formellt sett statistisk signifikans (P=0,06), och det fanns inget samband med systoliskt blodtryck. Det svaga observationella sambandet i denna och andra studier kan delvis bero på slumpmässiga fel, t.ex. variation mellan olika studier i kriterierna för att definiera en episod som huvudvärk, och på 2 källor till bias som kommer att späda ut sambandet i tvärsnittsstudierna. Dessa källor till bias är regressionsutspädningsbias som uppstår på grund av fluktuationerna i blodtrycket hos varje enskild person42 och att vissa studier inte justerar för ålder i den statistiska analysen, vilket introducerar bias eftersom blodtrycket ökar med stigande ålder men förekomsten av huvudvärk minskar.9,12,16,20

Om dessa faktorer är tillräckliga för att förklara avsaknaden av ett samband i många tvärsnittsstudier är osäkert. Slutsatsen att de fyra klasserna av blodtryckssänkande läkemedel minskar förekomsten av huvudvärk med ungefär en tredjedel (oavsett mekanism) är bestämd, men frågan om huruvida högre blodtryck i sig orsakar huvudvärk är fortfarande olöst. Denna osäkerhet minskar dock inte den praktiska fördelen att den ökande användningen av dessa läkemedel för att förebygga kardiovaskulära sjukdomar kommer att förhindra huvudvärk hos flera miljoner människor världen över.

Fotnoter