Intrinsikala skillnader i studiedesign

De flesta av de tidiga studierna av CR hos gnagare involverade mycket unga individer och livslång CR som inleddes efter avvänjning, vanligtvis i inavlade genetiska bakgrunder. På 1980-talet stod det klart att CR i vuxen ålder (12 månader gamla möss) också var effektivt för att fördröja åldrandet och förlänga livslängden hos gnagare, om än i mindre utsträckning än den unga modellen22. I många studier om CR hos gnagare väljer man att utfodra kontrolldjuren med mat ad libitum-mängder, medan andra ger mindre än ad libitum-mängder med motiveringen att denna strategi undviker de förvirrande effekterna av fetma och minskar variabiliteten i födointaget mellan individer. När NIA:s undersökning av rhesusapor inleddes 1987 var genomförandet av CR sådant att kontrollaporna inte utfodrades fritt. Mattilldelningen fastställdes i enlighet med uppgifter som publicerats av National Research Council för att ge ett ungefärligt ad libitum-intag baserat på ålder och kroppsvikt för de mognande kontrollaporna utan överutfodring23. Rationerna ökades för att upprätthålla tillväxt och utveckling tills de uppnådde full storlek. CR-apor fick 30 % mindre mat än de kontrollapor som matchades med avseende på längd, ålder och kön. Interventionen inleddes som unga och gamla grupper av hanar och unga, vuxna och gamla grupper av honor24 (tabell 1). I UW-studien, som inleddes 1989, inleddes CR-dieten endast hos vuxna djur, efter att full storlek uppnåtts (∼8 års ålder för rhesusapor)25. Kontrolldjuren fick mat på nivåer som närmade sig ad libitum. För att tillgodose heterogeniteten i matningsbeteendet inom kohorten fastställdes ad libitum-referensen för varje individ med hjälp av baslinjeföda som uppmättes under 3-6 månader, och CR genomfördes för varje enskild individ. Motiveringen till dessa designfunktioner vid UW var att genomföra en studie så som den skulle kunna ha genomförts på människor.

Källan till aporna i varje kohort och den populationstyp som representeras är också en punkt som skiljer sig åt för de två studierna. UW-aporna föddes och uppfostrades vid Wisconsin National Primate Research Center och var alla av indiskt ursprung. NIA-aporna kom från flera olika platser och innehöll apor av både indiskt och kinesiskt ursprung. Kinesiska manliga rhesusapor är i allmänhet tyngre och längre än sina indiska motsvarigheter, medan det omvända gäller för honorna, och kinesiska rhesusapor anses också uppvisa större sexuell dimorfism26. Apor av olika ursprung är tillräckligt genetiskt olika för att kunna särskiljas med hjälp av en panel av polymorfismer av enskilda nukleotider27. Bortsett från populationsskillnader har rhesusapor en liknande grad av interindividuell genetisk variation som människor28. På så sätt är det svårt att fastställa hur populationstypens bidrag till skillnaderna i resultaten i de två studierna ser ut i motsats till bidraget från individuell genetisk heterogenitet.

Diätkompositionerna var en annan viktig skillnad mellan de två studierna. För det första var källan till kostkomponenterna olika. En diet med naturligt ursprung användes vid NIA-anläggningen för att säkerställa att mikronäringsämnen som fytokemikalier och spårmineraler tillhandahölls, med erkännande av att det fanns potential för säsongsvariation. Däremot användes en halvt renad diet vid UW för att se till att intaget kunde definieras helt och hållet och vara konsekvent under hela studien. För det andra, även om dieten på båda ställena hade en liknande kaloritäthet, var diets relativa sammansättning av makronäringsämnen inte likvärdig (tabell 2). Jämfört med UW-dieten hade NIA-dieten lägre fettinnehåll, högre proteininnehåll och högre fiberinnehåll. Slutligen skiljde sig också kosternas näringsinnehåll åt. På båda platserna innehöll fodren 60 viktprocent kolhydrater, men sackaros utgjorde mindre än 7 % av de totala kolhydraterna vid NIA och 45 % av de totala kolhydraterna vid UW. Dieten på båda platserna var riklig med vitaminer som gavs med minst det rekommenderade dagliga intaget.

Utfodringsmetoderna skiljde sig också åt mellan studierna. Vid NIA fick aporna två måltider vid ∼6:30 och 13:00 varje dag. Eventuell mat som fanns kvar efter morgonmålet togs bort efter cirka 3 timmar, och en lågkaloribring gavs, vanligtvis i form av en liten fruktbit. Eftermiddagsmaten togs inte bort så att aporna hade tillgång till mat på natten. Vid UW utfodrades alla apor på morgonen vid∼8:00 och eventuell kvarvarande mat togs bort vid ∼16:00 då en godbit i form av färsk frukt eller grönsak, som snabbt och helt och hållet åts upp, gavs. Fodertilldelningen för kontrolldjuren justerades för att säkerställa att det alltid fanns lite oätet foder att ta bort i slutet av dagen. På detta sätt fick UW-djuren mat ad libitum under dagen, men var matlösa under natten. Även om det fanns avsevärda skillnader i studiens utformning enligt ovan bör det noteras att djurhållning och rutinmässig djurvård var likvärdiga vid NIA:s och UW:s primatanläggningar. Detta innebar identiska boendeförhållanden, temperatur- och luftfuktighetsintervall, ljuscykler och användning av kranvatten, som var kontinuerligt tillgängligt. Båda studierna omfattade djurövervakning flera gånger per dag och en utsedd veterinärpersonal som inspekterade djuren rutinmässigt och gav enastående vård vid behov.

Inverkan av CR på överlevnad

Det ursprungliga målet med både NIA- och UW-studierna var att fastställa CR:s inverkan på rhesusapors hälsa, eftersom det inte var självklart att CR skulle vara ett lämpligt ingrepp i långlivade arter. Undersökningen av CR:s inverkan på livslängden ansågs inte vara ett primärt resultat på någon av studieplatserna. Även om 121 apor ingick i NIA-studien, gjorde skillnaderna i debutålder (från 1 till 23 år) att djuren inte kunde grupperas för dataanalyser. Även om åldersintervallet för tidpunkten för insjuknande är mindre i UW-studien (7-15 år), med endast 38 avlade genetiskt distinkta apor per grupp (inklusive båda könen), verkade det osannolikt att studien skulle ha den statistiska styrka som krävs för att testa CR:s effekt på livslängden. Ingen av studierna rapporterar uppgifter om livslängd, men båda studierna har gett uppgifter om överlevnad. För rhesusapor i fångenskap var den tidigare rapporterade medianöverlevnaden ∼26 år, 10 % överlevnad ∼35 år och maximal överlevnad ∼40 år29. Mortalitetskurvor genererades separat för UW och NIA (fig. 1). Överlevnadsberäkningar för apor på båda platserna beräknades på grundval av data som fångats fram till juli 2015 med hjälp av de tre vanligaste statistiska metoderna: Kaplan-Meier produktgränsmetod, Cox proportional hazardregression och parametrisk överlevnadsanalys som utgår från en Weibullfördelning (tabell 3). Eftersom Weibullfördelningen är ett specialfall av den generaliserade extremvärdesfördelningen kan den användas för uppskattning av de övre kvanterna av en överlevnadsfördelning och maximal livslängd, särskilt när det finns censurerade data på grund av djur som fortfarande lever30.

I UW:s studie om vuxen debut låg den uppskattade överlevnaden för UW:s kontrolldjur nära den genomsnittliga överlevnaden som registrerats för apor i fångenskap (∼26 års ålder). Om man tog hänsyn till både hanar och honor tillsammans observerades en statistiskt signifikant effekt av CR för att öka överlevnaden (Cox-regression P=0,017; kompletterande tabell 1). Riskförhållandet (HR) på 1,865 (95 % konfidensintervall (CI): 1,119-3,108) visade att vid varje tidpunkt hade kontrollaporna nästan dubbelt så hög dödlighet jämfört med CR-djuren. Effekten av kön på responsen på CR var inte statistiskt signifikant. Kaplan-Meier-analysen visade att medianvärdet för överlevnad var högre för CR-djur för både hanar och honor (tabell 3). I NIA-studien var det stora åldersskillnader mellan aporna när de rekryterades till studien (tabell 1) som föranledde en uppdelning av data från grupperna med tidig och sen debut. Här och i hela denna rapport har manliga ungdomar och tonåringar (J/A) från NIA grupperats och kvinnliga ungdomar och vuxna grupperats (J/A). Den uppskattade medianöverlevnaden enligt Kaplan-Meier skiljde sig inte mellan NIA-kontroll- och CR-djur för J/A-grupperna av hanar eller honor (fig. 1). Även om Cox proportional hazard-regression visade att skillnaderna i överlevnad mellan J/A-kontrollen och CR inte var statistiskt signifikanta (kompletterande tabell 1), nådde CR-apor 80 % dödlighet före kontrollerna för båda könen. Eftersom 38 % av NIA J/A-kohorten fortfarande är i livet är överlevnadskurvorna ofullständiga och effekten på överlevnaden återstår att fastställa. Den tidiga dödligheten tyder dock på att det för vissa individer kan innebära en överlevnadsrisk att genomföra CR hos mycket unga individer. När det gäller CR i äldre åldrar skiljde sig inte den uppskattade Kaplan-Meier-överlevnaden mellan kontroll- och CR-grupperna vare sig för hanar eller honor (tabell 3), men överlevnadsberäkningarna var högre än för J/A-apor och UW-kontroller. För både hanar och honor var överlevnadsskattningarna för NIA-kohorten med gammalt insjuknande jämförbara med eller översteg överlevnadsskattningarna för UW CR.

Och även om det fanns små skillnader i den uppskattade medianöverlevnaden mellan de icke-parametriska Kaplan-Meier- och de parametriska Weibull-skattningsmetoderna, var överlevnadsjämförelserna mellan studieplatser med hjälp av någon av de båda analyserna konsekventa. En viss grad av sexuell dimorfism observerades i överlevnadsresultaten där förekomsten av tidig död verkade vara större för kvinnor. Denna observation kan delvis förklaras av endometrios, som är en proliferation av endometrial vävnad utanför livmodern. Endometrios kan förekomma med relativt hög incidens hos apor i fångenskap (∼25 %), och risken är betydligt större för nulliparösa honor31,32. Incidensen av endometrios var likvärdig för kontroll- och CR-grupperna. För J/A-kohorterna i NIA-studien dog 12 av de 44 honorna av komplikationer till följd av endometrios, och av dessa var de unga begynnande honorna bekräftade nulliparösa. Kvinnor som rekryterades till UW-studien hade däremot minst ett men högst tre friska barn33 , och endast 2 av 30 kvinnor dog av komplikationer på grund av endometrios. Ytterligare en bidragande faktor har att göra med politiken för behandling av kliniska tillstånd. Vid UW tillämpades policyn att behandla kliniska tillstånd redan från början. Vid NIA behandlades visserligen alltid akut smärta och lidande, men kroniska medicinska tillstånd, inklusive endometrios, övervakades men behandlades inte medicinskt. En policyändring genomfördes 2010 på grund av den höga förekomsten av endometrios. Styrkan att bedöma CR:s inverkan på överlevnaden för NIA J/A-honor har komprometterats något av detta enda tillstånd.

Mätningar av biometri och födointag från båda studierna

Under mer än ett kvarts sekel under dessa studier mättes kroppsvikt, kroppssammansättning och födointag för alla 197 aporna. Kroppsvikten bestämdes hos fastande och sövda apor 2-4 gånger per år under rutinprocedurer. Longitudinella data för alla aporna genomsnittades efter djurets ålder (fig. 2a). Liksom för människor drabbas apor ofta av kachexi eller snabb viktminskning i livets slutskede. För att undvika förväxlingseffekter av viktförändringar som inte är relaterade till födointag eller diet, exkluderades data från det sista levnadsåret för varje apa. För att underlätta jämförelser mellan kohorterna grupperades uppgifterna i tre ålderskategorier som representerar ung vuxen (11-13 år), sen medelålder (18-20 år) och avancerad ålder (25-27 år) (kompletterande tabeller 2 och 3).

Med tanke på först de kvinnliga aporna var kroppsvikten för NIA J/A inte signifikant annorlunda mellan kontroll- och CR-apor för någon ålderskategori. UW CR-honorna vägde betydligt mindre (17-26 %) än kontrollerna under hela studieperioden, och UW-kontrollhonorna vägde betydligt mer än NIA J/A-kontrollhonorna under hela studieperioden (kompletterande tabell 2). För NIA old-onset honor var kroppsvikten inte signifikant annorlunda mellan kontroller och CR, och var signifikant lägre än kroppsvikten hos UW honkontroller. Sammanfattningsvis kan man konstatera att kroppsvikten för NIA J/A- och old-onset-kvinnor inte skiljde sig från varandra för kontroll- och CR-apor och att alla var signifikant lägre än UW-kontrollerna. När det gäller de manliga aporna vägde NIA J/A CR-hannar betydligt mindre (19-22 %) än sina kontrollkollegor under hela studien. Skillnaden mellan UW-kontroller och CR var något större (24-35 %) och CR-hannar vägde betydligt mindre än kontrollerna. Den genomsnittliga toppvikten för NIA J/A-kontrollhannar var ∼15 % lägre än för UW-kontrollhannar, men skillnaderna i kroppsvikt var signifikanta endast för den unga ålderskategorin (kompletterande tabell 3). Kroppsvikten hos de gamla NIA-kontrollerna och CR-hannarna skiljde sig inte nämnvärt åt vare sig i medelåldern eller i högre åldrar, och de gamla NIA-kontrollerna vägde betydligt mindre än UW-kontrollerna. Sammanfattningsvis visade kohorterna av NIA J/A- och UW-hannar ett tydligt kroppsviktssvar på CR, men äldre NIA-kontroller och CR-hannar skilde sig inte från varandra och vägde betydligt mindre än UW-kontrollerna.

Internet Primate Aging Database (iPAD; http://ipad.primate.wisc.edu) är ett arkiv med kliniska och biometriska data från friska, icke-experimentella, fångna icke-mänskliga primater i fångenskap som hålls vid forskningsanläggningar i hela USA. Med hjälp av data från över 1 200 enskilda rhesusapor av indiskt ursprung beräknades den genomsnittliga kroppsvikten för ovanstående ålderskategorier för hanar (11,6, 12,1, 11,5 kg respektive) och honor (7,4, 8,4, 7,8 kg respektive). UW-kontroll- och CR-apor låg på båda sidor om dessa medelvärden; kontrollapor var tyngre än iPAD-genomsnittet (∼18 % för hanar; ∼19 % för honor), och CR-apor hade lägre kroppsvikt än iPAD-genomsnittet (∼12 % för hanar; ∼11 % för honor) (fig. 2b). För NIA J/A var kontrollhannar lika eller något tyngre (5-10 %) än iPAD-genomsnittet och CR vägde mindre än iPAD-genomsnittet (∼20 %), medan kontroll- och CR-honor både vägde mindre än iPAD-genomsnittet under hela studien (∼10 % respektive ∼20 %). Alla NIA-äldre apor vägde mindre än iPAD-genomsnittet för både kontroll- (∼15 % för honor; ∼10 % för hanar) och CR-apor (∼22 % för honor; ∼21 % för hanar) apor. Sammanfattningsvis var kroppsvikten hos UW- och NIA-kontrollapor inte likvärdig med varandra, och bortsett från J/A-hannar var den högre respektive lägre än iPAD-genomsnittet.

För att få en inblick i skillnader i effekten av ålder och diet på kroppssammansättningen utfördes mätningar med dubbel röntgenabsorptiometri med jämna mellanrum under de två studierna (fig. 3). Eftersom varje djur fick flera mätningar gjorda över tiden, justerades uppskattningar av den genomsnittliga procentuella adipositeten (fett/kroppsvikt uttryckt i procent) för ålder (kompletterande figur 1). Inom grupperna upptäcktes en huvudeffekt av ålder på adipositet för NIA J/A- och UW-kohorterna. En huvudeffekt av kosten upptäcktes för NIA J/A-män och för både män och kvinnor från UW-studien, där CR var förknippat med betydligt lägre adipositet. NIA J/A-kontroll- och CR-honorna skilde sig inte från varandra i fråga om fetma och ingen av NIA-grupperna med gamla apor hade någon huvudeffekt av CR på fetma. Genom att kombinera data från NIA J/A och UW upptäcktes en skillnad i adipositet mellan kontrollerna i de två studierna för både hanar och honor, där NIA-apor hade signifikant lägre procent kroppsfett. Kontrollapor från NIA J/A skilde sig inte statistiskt från UW CR när det gäller procent kroppsfett för båda könen. Dessa data visar en inverkan av ålder på adipositet i alla tre grupperna och avslöjar att CR:s inverkan på adipositet observerades för båda grupperna av UW-apor och vid NIA för J/A-hannar endast.

Matintaget övervakades dagligen på båda ställena. Vid UW användes dagliga mätningar av födointaget för att beräkna medelvärden. Vid NIA beräknades medelvärdena för livsmedelsintag baserat på mätningar som utfördes under en enda vecka per år och som var representativa för det typiska intaget. Longitudinella data för alla aporna genomsnittades efter djurets ålder (fig. 4). Data från varje apas sista levnadsår exkluderades för att undvika förväxlingseffekter av matningsbeteenden i livets slutskede som vanligtvis innefattar aptitlöshet. Om man först betraktar honorna och använder de ålderskategorier som definierats ovan för både UW och NIA J/A, konsumerade kontrollerna betydligt fler kalorier än CR i både ung och medelåldern, men skillnaden kvarstod bara för UW-honor vid hög ålder. När det gäller de gamla NIA-ungarna skiljde sig kaloriintaget inte mellan kontroll och CR. Bland kontrollaporna konsumerade UW-honor signifikant mer kalorier än NIA J/A i medelåldern och vid högre ålder och mer än old-onset vid högre ålder. När det gäller hanar konsumerade NIA J/A-kontrollerna signifikant mer kalorier än CR vid ung och medelålder och skillnaden mellan kontroll och CR var signifikant för UW endast vid medelålder. De äldre männen vid NIA hade en signifikant skillnad i kaloriintag mellan kontroll och CR endast i hög ålder. Bland kontrollerna var kaloriintaget inte annorlunda för NIA J/A- och UW-hannar vid någon tidpunkt i studien, men äldre män konsumerade signifikant mindre än UW-hannar och NIA J/A-hannar i medelåldern. Sammanfattningsvis identifierades signifikanta skillnader i kaloriintag mellan kontroll- och CR-apor för manliga och kvinnliga NIA J/A- och UW-kohorter, men inte för gamla kohorter förrän vid hög ålder och då endast för hanar. Vid en jämförelse mellan olika platser var kaloriintaget för kvinnliga NIA-kontroller av både J/A och old-onset lägre än för UW-kontroller, och för hanar skiljde sig kaloriintaget för NIA J/A- och UW-kontroller inte från varandra, men old-onset NIA-kontroller var lägre än båda.

Inverkan av CR på sjukdomsförekomst

Begreppet hälsospann är en ganska ny utveckling inom forskningen om åldrande, där man gör en åtskillnad mellan kronologisk ålder och hälsostatus34. Traditionellt sett ansågs en ökning av både median- och maximal livslängd vara kännetecknande för fördröjt åldrande, och förbättringar av hälsan ansågs vara en nödvändig och självklar del av livslängden. Perspektivet har ändrats något i riktning mot en större betoning på hälsa och sjuklighet, så ett ingrepp som förbättrar hälsan även i avsaknad av ökad livslängd betraktas som ett mycket gynnsamt och legitimt exempel på ett ingrepp i samband med åldrande. Med stigande ålder är rhesusapor sårbara för många av de sjukdomar som observeras hos människor. Bland de vanligaste är cancer, hjärtsjukdomar och tillstånd relaterade till immundysfunktion och inflammation, och exempel på var och en av dem identifierades hos aporna i åldrings- och CR-studierna vid både NIA och UW (kompletterande tabell 4).

Mätningar av glukos i mättnadsprovet var gemensamma för båda studierna och de longitudinella uppgifterna visas (fig. 5). Hos friska vuxna rhesusapor är fasteglukosnivåerna 64-68 mg dl-1 (refs 18, 35). För NIA J/A var fasteglukosnivåerna likvärdiga för kontroller och CR upp till ∼23 års ålder, varefter kontroll- och CR-hannar, men inte honor, började skilja sig åt. Både kontroll- och CR-honor visade en åldersrelaterad ökning av fasteglukosnivåerna efter ∼21 års ålder. För UW-apor hade kontrollhannar högre fasteglukosnivåer än CR från 15 års ålder med en ytterligare divergens i kurvorna efter ∼23 års ålder, medan en märkbar skillnad mellan kontroll- och CR-honor uppstod efter endast ∼21 år. För NIA-kohorterna med gammalt insjuknande var fasteglukoset genomgående lågt under hela studieperioden. Dessa uppgifter pekar på en åldersrelaterad ökning av fasteglukos för rhesusapor och pekar ut UW-kontrollhannar som predisponerade för förhöjt cirkulerande glukos i fastande tillstånd. Med hjälp av flernivåmodellering för att undersöka förhållandet mellan adipositet och fasteglukosnivåer identifierades ett signifikant samband endast för UW-hannar (P=0,005). En signifikant interaktion mellan ålder och diet upptäcktes också (P=0,014), vilket tyder på att ålderns inverkan på förhållandet mellan adipositet och glukoregulatoriska parametrar är olika för kontroll- och CR-apor.

Veterinärer dokumenterade kroppskonditionen och den allmänna hälsan hos aporna två gånger om året på båda undersökningsställena och identifierade indikatorer på sjukdomar eller störningar. Åldern då en apa först diagnostiserades med ett åldersrelaterat tillstånd användes för att generera morbiditetskurvor (fig. 6). De åldersrelaterade tillstånden omfattade sarkopeni, osteoporos, artrit, divertikulos, grå starr och ihållande hjärtmuller, förutom åldersrelaterade sjukdomar som cancer, diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar. Cox proportional hazard regressionsmodellering visade att åldersrelaterade tillstånd förekom ∼2,7 gånger oftare hos kontrolldjuren jämfört med CR för UW-apor (HR: 2,665; CI: 1,527-4,653; P=0,0006). I NIA J/A-kohorten förekom åldersrelaterade tillstånd dubbelt så ofta hos kontrollaporna jämfört med CR (HR: 2,091; CI: 1,169-3,641; P=0,0125) (Kompletterande tabell 5; Kompletterande figur 2). Den höga åldern hos de äldre NIA-aporna omöjliggjorde upptäckt av den första förekomsten av ett åldersrelaterat tillstånd.

Incidensen av åldersrelaterade tillstånd som är vanliga i mänskliga populationer, t.ex. cancer, kardiovaskulära sjukdomar och glukoregulatorisk dysfunktion/diabetes, fastställdes för apor vid UW och NIA, med J/A och old-onset kombinerat. Diagnoser ställdes kliniskt av veterinärpersonal vid presentationen, och sjukdomsrelaterad patologi bekräftades senare vid obduktion av en patolog med specialistkompetens. Kliniskt tysta patologier identifierades vid obduktionen. För att kunna jämföra studierna rapporteras cancer och kardiovaskulära sjukdomar som incidens vid obduktion. Adenokarcinom var den främsta dödsorsaken på båda studieplatserna, vilket överensstämmer med tidigare rapporter om cancerincidens hos rhesusapor36,37. Incidensen av adenokarcinom eller andra mindre vanliga neoplasmer var lägre hos CR-apor på båda platserna (fig. 6). Den vanligaste diagnosen av kardiovaskulär sjukdom hos levande djur var mitralisklaffdysfunktion, medan valvulär endokardios, kardiomyopati och myokardfibros upptäcktes vid obduktion. Förekomsten av kardiovaskulära sjukdomar var lägre hos CR-apor än hos kontroller vid UW. Det fanns ingen uppenbar inverkan av kosten på förekomsten av kardiovaskulära sjukdomar hos aporna vid NIA, men förekomsten hos både kontroll- och CR-apor var lägre än hos UW-kontrollerna. Bedömning av glukoregulatorisk funktion var en del av den kliniska rutinvården på båda ställena, även om kliniska definitioner som representerade olika sjukdomsstadier användes på de två ställena. I likhet med människor38,39 uppstår insulinresistens före försämrat fasteglukos hos rhesusapor35,40 , vilket inträffar före övergången till fullständig diabetes. Vid UW användes förlust av insulinkänslighet för att diagnostisera glukoregulatorisk försämring och definierades som fasteinsulinnivåer (>70 μU ml-1) och ett insulinkänslighetsindex (Si)<2(E-04) som bestämdes genom ett intravenöst glukostoleranstest med frekventa provtagningar. Vid NIA användes mått på fasteglukos (>100 mg dl-1), glukosuri och HbA1c (>6,5 %) för att definiera diabetes. CR-djuren hade lägre förekomst av glukoregulatorisk dysfunktion än kontrollerna vid både UW- och NIA-studieplatserna. Flernivåmodellering användes för att undersöka eventuella samband mellan adipositet och sjuklighet, men inga signifikanta effekter upptäcktes för någon grupp i någon av studierna. På samma sätt upptäcktes inget samband mellan fetma och dödlighet för alla NIA-grupper och för UW-män. För UW-kvinnor var adipositet förknippad med en blygsam minskning av risken för död (HR: 0,927; P=0,01), men först efter korrigering för ålder och kost. Dessa data tyder på att adipositetens inflytande på överlevnadsrisken är könsdimorf och förändras med åldern.