Patienterna var inte galna – det var Knut Lundin säker på. Men deras sjukdom var ett mysterium. De var övertygade om att gluten gjorde dem sjuka. Ändå hade de inte celiaki, en autoimmun reaktion på det ofta skurkaktiga virrvarret av proteiner i vete, korn och råg. Och de testade negativt för en veteallergi. De befann sig i ett medicinskt ingenmansland.
För ungefär ett decennium sedan stötte gastroenterologer som Lundin, baserad vid universitetet i Oslo, på fler och fler av dessa gåtfulla fall. ”Jag arbetade med celiaki och gluten i så många år”, säger han, ”och sedan kom den här vågen”. Glutenfria alternativ började dyka upp på restaurangmenyer och smyga sig in på livsmedelsbutikernas hyllor. År 2014 hade uppskattningsvis 3 miljoner människor utan celiaki i USA avstått från gluten. Det var lätt att anta att människor som hävdade att de var ”glutenkänsliga” bara hade blivit indragna i en matmode.
”I allmänhet reagerar gastroenterologen när han eller hon säger: ’Du har inte celiaki eller veteallergi. Adjö”, säger Armin Alaedini, immunolog vid Columbia University. ”Många trodde att detta kanske beror på någon annan känslighet eller att det finns i folks huvuden.”
Men en liten grupp forskare började leta efter en koppling mellan vetekomponenter och patienternas symtom – vanligen buksmärtor, uppblåsthet och diarré, och ibland huvudvärk, trötthet, utslag och ledvärk. Att vete verkligen kan göra icke-celiakipatienter sjuka är nu allmänt accepterat. Men det är ungefär så långt som överenskommelsen sträcker sig.
I takt med att uppgifterna trillar in har det vuxit fram etablerade läger. Vissa forskare är övertygade om att många patienter har en immunreaktion mot gluten eller ett annat ämne i vete – en nebulös sjukdom som ibland kallas icke-celiakisk glutenkänslighet (NCGS).
Andra forskare anser att de flesta patienter faktiskt reagerar på ett överskott av dåligt absorberade kolhydrater som finns i vete och många andra livsmedel. Dessa kolhydrater, som kallas FODMAPs (fermenterbara oligosackarider, disackarider, monosackarider och polyoler), kan orsaka uppblåsthet när de jäser i tarmen. Om FODMAPs är den främsta boven kan tusentals människor äta glutenfri kost med stöd av sina läkare och dietister, men utan goda skäl.
Dessa konkurrerande teorier visades upp under en session om vetekänslighet vid ett symposium om celiaki som hölls på Columbia i mars. I två samtal i rad talade Lundin för FODMAPs och Alaedini för en immunreaktion. Men i en ironi som understryker hur förvirrat fältet har blivit började båda forskarna sina sökande med att tro på något helt annat.
Kända veterelaterade sjukdomar har tydliga mekanismer och markörer. Personer med celiaki är genetiskt predisponerade för att starta ett självdestruktivt immunsvar när en komponent i gluten som kallas gliadin tränger in i deras tarmslemhinna och sätter igång inflammatoriska celler i vävnaden under. Personer med veteallergi reagerar på veteproteiner genom att producera en klass av antikroppar som kallas immunglobulin E och som kan ge upphov till kräkningar, klåda och andnöd. Pusslet, för både läkare och forskare, är patienter som saknar både de avslöjande antikropparna och de synliga skadorna på tarmarna, men som känner verklig lättnad när de utesluter glutenhaltig mat.
En del läkare har börjat godkänna och till och med rekommendera en glutenfri kost. ”I slutändan är vi inte här för att bedriva vetenskap utan för att förbättra livskvaliteten”, säger Alessio Fasano, en barngastroenterolog vid Massachusetts General Hospital i Boston som har studerat NCGS och skrivit en bok om att leva glutenfritt. ”Om jag måste kasta ben på marken och titta på månen för att få någon att må bättre, även om jag inte förstår vad det innebär, så gör jag det.”
Som många andra läkare trodde Lundin att vissa patienter har en riktig veterelaterad sjukdom (bortsett från faderskurer och vidskepliga ätare). Hans grupp bidrog till att skingra föreställningen att NCGS var rent psykosomatisk. De undersökte patienterna för att se om de hade ovanliga nivåer av psykiskt lidande som kunde uttrycka sig som fysiska symtom. Men undersökningarna visade inga skillnader mellan dessa patienter och personer med celiaki, rapporterade gruppen 2012. Som Lundin rent ut sagt: ”Vi vet att de inte är galna.”
Skeptiker oroade sig ändå för att området hade tagit fasta på gluten med oklara bevis för att det var boven i dramat. När allt kommer omkring är det ingen som äter gluten isolerat. ”Om vi inte visste om glutens specifika roll i celiaki skulle vi aldrig ha trott att gluten var ansvarigt för ,” säger Stefano Guandalini, barngastroenterolog vid University of Chicago Medical Center i Illinois. ”Varför skylla på gluten?”
De som försvarar NCGS erkänner i allmänhet att andra komponenter i vete kan bidra till symtomen. År 2012 framstod till exempel en grupp proteiner i vete, råg och korn som kallas amylas-trypsinhämmare som en potentiell gärningsman, efter att en grupp ledd av biokemisten Detlef Schuppan vid Johannes Gutenberg-universitetet i Mainz i Tyskland (då vid Harvard Medical School i Boston) rapporterat att dessa proteiner kan provocera immunceller.
Mot strömmen
Data från National Health and Nutrition Examination Survey visar den stigande vågen av glutenundvikande hos personer utan celiaki. Celiakidiagnoserna ökade också, men förmodligen inte dess faktiska förekomst.
J. You/Science
Men utan biologiska markörer för att identifiera personer med NCGS har forskarna förlitat sig på självrapporterade symptom som mätts genom en ”glutenutmaning”: Patienterna bedömer hur de mår före och efter att ha skurit bort gluten. Läkare återinför sedan gluten eller placebo – helst förklädd i oskiljaktiga piller eller snacks – för att se om symtomen ökar igen.
Alaedini har nyligen hittat en mer objektiv uppsättning möjliga biologiska markörer – till sin egen förvåning. ”Jag gick in i detta helt och hållet som skeptiker”, säger han. Under sin karriär har han dragit sig mot att studera spektrumstörningar, där olika symtom ännu inte har förenats under en tydlig biologisk orsak – och där det finns mycket felaktig information från allmänheten. Hans team publicerade till exempel en studie 2013 som avfärdade det populära påståendet att barn med autism hade en hög andel borreliainfektioner. ”Jag studerar att det finns ett tomrum”, säger han.
I NCGS såg Alaedini en annan dåligt definierad spektrumstörning. Han accepterade dock att patienter utan celiaki på något sätt kunde vara känsliga för vete, på grundval av flera försök som mätte symtom efter en blindad utmaning. Men han var inte övertygad av tidigare studier som hävdade att NCGS-patienter hade större sannolikhet än andra människor att ha vissa antikroppar mot gliadin. Många av dessa studier saknade en frisk kontrollgrupp, säger han, och förlitade sig på kommersiella antikroppskit som gav grumliga och inkonsekventa avläsningar.
2012 kontaktade han forskare vid Bolognas universitet i Italien för att få blodprover från 80 patienter som deras team hade identifierat som glutenkänsliga på grundval av en glutenutmaning. Han ville testa proverna för tecken på ett unikt immunsvar – en uppsättning signalmolekyler som skiljer sig från de som finns i blodet hos friska frivilliga och celiakipatienter. Han var inte optimistisk. ”Jag trodde att om vi skulle se något, som med många spektrumtillstånd som jag har tittat på, skulle vi se små skillnader.”
Resultaten chockade honom. Jämfört med både friska personer och personer med celiaki hade dessa patienter betydligt högre nivåer av en viss klass av antikroppar mot gluten som tyder på ett kortvarigt, systemiskt immunsvar. Det betydde inte att gluten i sig orsakade sjukdomen, men resultatet tydde på att barriären i dessa patienters tarmar kan vara defekt, vilket gör att delvis smält gluten kan ta sig ut ur tarmen och interagera med immunceller i blodet. Andra element – t.ex. bakterier som framkallar immunförsvaret – kan också komma ut. Laget fann förvisso förhöjda nivåer av två proteiner som indikerar ett inflammatoriskt svar på bakterier. Och när 20 av samma patienter tillbringade sex månader på en glutenfri diet sjönk deras blodnivåer av dessa markörer.
För Alaedini framträdde början på en mekanism: Någon ännu oidentifierad vetekomponent får tarmslemhinnan att bli mer genomsläpplig. (En obalans i tarmmikroberna kan vara en predisponerande faktor.) Bakteriekomponenter verkar sedan smyga sig förbi immuncellerna i den underliggande tarmvävnaden och ta sig till blodomloppet och levern, vilket leder till inflammation.
”Detta är ett verkligt tillstånd, och det kan finnas objektiva, biologiska markörer för det”, säger Alaedini. ”Den studien förändrade många åsikter, inklusive min egen.”
Studien imponerade också på Guandalini, som länge varit skeptisk till glutenets roll. Den ”öppnar vägen för att äntligen nå en identifierbar markör för detta tillstånd”, säger han.
Trots att konsumenterna fokuserar på gluten kan andra vetekomponenter ligga till grund för symptomen.
Matt Rainey/The New York Times
Men andra ser förklaringen med immunförsvaret som en röd tråd. För dem är den främsta skurken FODMAPs. Termen, som myntades av gastroenterologen Peter Gibson vid Monash University i Melbourne, Australien, och hans team, omfattar ett smörgåsbord av vanliga livsmedel. Lök och vitlök, baljväxter, mjölk och yoghurt samt frukter som äpplen, körsbär och mango har alla ett högt innehåll av FODMAPs. Det gäller även vete: Kolhydrater i vete som kallas fruktaner kan stå för så mycket som hälften av en persons FODMAP-intag, har dietister i Gibsons grupp uppskattat. Teamet fann att dessa föreningar jäser i tarmen och orsakar symtom på irritabel tarm, såsom buksmärta, uppblåsthet och gaser.
Gibson har länge varit skeptisk till studier som visar att gluten är inblandat i sådana symtom och hävdar att dessa resultat är hopplöst fördunklade av noceboeffekten, där blotta förväntningen på att svälja den fruktade ingrediensen förvärrar symtomen. Hans team fann att de flesta patienter inte på ett tillförlitligt sätt kunde skilja rent gluten från placebo i ett blindat test. Han tror att många människor mår bättre efter att ha eliminerat vete, inte för att de har lugnat någon intrikat immunreaktion, utan för att de har minskat sitt intag av FODMAPs.
Lundin, som var fast i lägret för immunreaktioner, trodde inte att FODMAPs kunde förklara alla hans patienter. ”Jag ville visa att Peter hade fel”, säger han. Under ett två veckors sabbatsår i Monash-laboratoriet hittade han några quinoabaserade mellanmålsbarer som var utformade för att dölja smak och konsistens av ingredienserna. ”Jag sa: ’Vi ska ta dessa müslibarer och göra den perfekta studien.'”
Hans team rekryterade 59 personer med självvald glutenfri kost och randomiserade dem till att få en av tre oskiljaktiga snackbarer, som innehöll isolerat gluten, isolerade FODMAP (fruktan) eller ingen av dem. Efter att ha ätit en typ av bar dagligen under en vecka rapporterade de eventuella symtom. Sedan väntade de tills symtomen försvann och började med en annan bar tills de hade testat alla tre.
Innan de analyserade patienternas svar var Lundin övertygad om att gluten skulle orsaka de värsta symtomen. Men när studiens blindning hävdes var det bara FODMAP-symtomen som ens klarade baren för statistisk signifikans. Tjugofyra av de 59 patienterna hade sina högsta symtomvärden efter en vecka med de fruktanhaltiga barerna. Tjugotvå svarade mest på placebo och bara 13 på gluten, rapporterade Lundin och hans medarbetare – däribland Gibson – i november förra året i tidskriften Gastroenterology. Lundin tror nu att FODMAPs förklarar symptomen hos de flesta patienter som undviker vete. ”Min främsta anledning till att göra den studien var att ta reda på en bra metod för att hitta glutenkänsliga personer”, säger han. ”Och det fanns inga. Och det var helt fantastiskt.”
På Columbia-mötet gick Alaedini och Lundin mot varandra i på varandra följande föredrag med titlarna ”It’s the Wheat” och ”It’s FODMAPS”. Var och en har en lista med kritik mot den andras studie. Alaedini hävdar att Lundin genom att rekrytera brett från den glutenfria befolkningen, i stället för att hitta patienter som reagerade på vete i en utmaning, troligen misslyckades med att inkludera personer med en verklig vetekänslighet. Mycket få av Lundins försökspersoner rapporterade symtom utanför tarmarna, till exempel utslag eller trötthet, som skulle kunna tyda på ett utbrett immunförsvar, säger Alaedini. Och han konstaterar att ökningen av patienternas symtom som svar på FODMAP-snacks var knappt statistiskt signifikant.
Lundin påpekar samtidigt att patienterna i Alaedinis studie inte genomgick en blindad utmaning för att kontrollera om de immunmarkörer som han identifierade verkligen steg i höjden som svar på vete eller gluten. Markörerna kanske inte är specifika för personer med vetekänslighet, säger Lundin.
Trots de motsägelsefulla titlarna på deras samtal finner de två forskarna en hel del gemensam grund. Alaedini håller med om att FODMAPs förklarar en del av fenomenet med veteundvikande. Och Lundin erkänner att en viss liten population verkligen kan ha en immunreaktion mot gluten eller en annan komponent i vete, även om han inte ser något bra sätt att hitta dem.
Efter mötet funderade Elena Verdù, gastroenterolog vid McMaster University i Hamilton, Kanada, på polariseringen av området. ”Jag förstår inte varför det finns ett behov av att vara så dogmatisk om ’det är det här, det är inte det där'”, säger hon.
Hon oroar sig för att den vetenskapliga förvirringen skapar skepsis mot personer som undviker gluten av medicinska skäl. När hon äter middagar med celiakipatienter säger hon att servitörerna ibland möter förfrågningar om glutenfri mat med leenden och frågor. Samtidigt kan de motstridiga budskapen leda till att icke-celiakipatienter hamnar i ett kaninhål för att undvika mat. ”Patienterna avstår först från gluten, sedan från laktos och sedan från FODMAP – och sedan får de en riktigt, riktigt dålig kost”, säger hon.
Men Verdù tror att noggrann forskning i slutändan kommer att bryta igenom vidskepelserna. Hon är ordförande för North American Society for the Study of Celiac Disease, som i år beviljade sitt första anslag för att studera icke-celiakisk vetekänslighet. Hon hoppas att sökandet efter biomarkörer som de som Alaedini har föreslagit kommer att visa att det innanför monoliten av glutenundvikande lurar flera olika, nyanserade tillstånd. ”Det kommer att bli svårt”, säger hon, ”men vi närmar oss.”