Rypien tillbringade sina två första år som proffs på Redskins skadade reserverade lista, först med ett dåligt knä 1986, sedan en dålig rygg 1987. Han såg på när Redskins vann Super Bowl XXII under tränare Joe Gibbs i januari 1988 bakom veteranen Doug Williams som quarterback.

Rypien blev andreback efter att Jay Schroeder, som hade förlorat sitt jobb till Williams i slutet av säsongen 1987, hade bytts ut till Los Angeles Raiders. I vecka 4 mot de nyinflyttade Phoenix Cardinals fick Rypien sin första chans att starta för en skadad Williams och kastade för 303 yards och två touchdowns i en 30-21 förlust. På sex starter gick han 3-3 och han deltog i nio matcher totalt, inklusive en match med fyra touchdowns i en returmatch mot Cardinals. Han kastade 1 730 yards i de matcherna och avslutade med tre fler touchdowns än vad Williams hade, med en siffra på 18-15.

Rypien utsågs till startspelare för 1989 framför den skadade och åldrande Williams och framstod som en stjärnquarterback när han kastade 3 768 yards med 22 touchdowns och ledde Redskins till ett 10-6 resultat. Laget missade slutspelet men Rypien fick ett bud som skadeersättare för Joe Montana och Don Majkowski i årets Pro Bowl (NFC-coachen John Robinson valde att bara ta med en skadeersättare för sin tilltänkta startspelare och andra quarterback).

Rypien var mest känd för sin fenomenala noggrannhet som djuppassare.

Ett löpande skämt bland sportskribenter i Washington var att Rypien bara kunde kasta ”ankor” i en tio meter lång fångstlek som pågick under uppvärmningen, men han kastade en så vacker, exakt djupledsboll att han på 60 meters avstånd kunde spela fångst med någon som satt ner. Enligt den tidigare huvudtränaren Joe Gibbs ”skulle Rypiens kast från sidlinjen vingla och såg inte så vackert ut. Men den mannen kunde verkligen kasta den djupa bollen.” I en artikel i Sport Magazine från 1992 framhölls han som en av de bästa djupledspassarna någonsin.

1991 var Rypiens bästa säsong; han kastade för 3 564 yards och 28 touchdowns med 11 interceptions och ledde Redskins till Super Bowl XXVI efter att ha spelat in 14-2 under den ordinarie säsongen. Han utsågs till MVP (Most Valuable Player) i matchen, passade för 292 yards och 2 touchdowns och ledde sitt lag till en 37-24 seger över Buffalo Bills. Rypien, som är född i Calgary, Alberta, Kanada, blev den första utlandsfödda spelaren som fick utmärkelsen. Rypien utsågs till Pro Bowl både 1989 och 1991.

Rypien var en av flera spelare som drog nytta av lagets framgångar efter deras mästerskapssäsong. Redskins skrev ett treårigt avtal på 9 miljoner dollar med honom inför säsongen 1992. Laget kämpade dock mot ålder och skador och avslutade den ordinarie säsongen med ett resultat på 9-7 och nådde knappt slutspelet. Hans passningspoäng var respektabla 3 282 yards, men hans passer rating sjönk från 97,9 1991 till 71,7 1992 och hans interceptions var fler än hans touchdowns, 17-13. Även om en dominerande lagprestation i slutspelet gav seger över Minnesota Vikings i en NFC Wild Card bortamatch, förlorade Redskins till slut på en regnig, lerig plan i en brutal match mot San Francisco 49ers, och Rypien-eran var i stort sett över. Under den nya huvudtränaren Richie Petitbon hade Rypien sitt bästa träningsläger 1993 och förväntningarna var höga efter en måndagskvällsseger mot den regerande Super Bowl-mästaren Dallas Cowboys. Rypien skadade dock sitt knä i vecka 2 mot Arizona Cardinals och laget inledde en brant nedgång mot en 4-12 säsongsavslutning.

När han var tillräckligt frisk för att återvända utförde Rypien en platsbetonad insats och delade tid med den nyförvärvade Rich Gannon. Redskins anställde Norv Turner som huvudtränare 1994. Rypien deltog i offseason träningar, men laget släppte honom från sitt kontrakt. Han fortsatte som reservspelare och spelade för Cleveland Browns 1994, St Louis Rams 1995 och 1997 och Philadelphia Eagles 1996. Hans sista touchdownpassning i NFL kom i stället för Eagles quarterback Ty Detmer, en 8-yardspassning till Irving Fryar med fem sekunder kvar i en 37-10 förlust mot Indianapolis Colts. Han skrev på för Atlanta Falcons inför säsongen 1998 men kom aldrig till Atlanta. Hans sons död av en elakartad hjärntumör i augusti samma år fick Rypien att lämna spelet.

Rypien återvände till fotbollen med Colts 2001. I augusti 2002 fick Rypien kontrakt med Seattle Seahawks som reservquarterback, spelade i två försäsongsmatcher och avslutade 13 av 21 passningar för 97 yards, men blev avstängd i början av september. Hans sista professionella match var den 10 juni 2006; som en del av ett promotionspel spelade Rypien en match för Rochester Raiders i Great Lakes Indoor Football League.

Under 11 NFL-säsonger slutförde Rypien 1 466 av 2 613 passningar för 18 473 yards och 115 touchdowns, med 88 interceptions. Han sprang 127 gånger för 166 yards och 8 touchdowns.