STOCKHOLM – Genetiska varianter och vissa vanliga läkemedel som stör absorptionen av metformin i tarmen kan båda vara kopplade till allvarlig intolerans av läkemedlet, visar ny forskning.
Metformin är en förstahandsbehandling för typ 2-diabetes och används av över 120 miljoner människor världen över. Men cirka 20 % av de personer som tar det upplever gastrointestinala biverkningar som illamående, diarré, kräkningar, uppblåsthet och buksmärtor. För cirka 5 % av de personer som tar metformin är dessa symtom tillräckligt allvarliga för att behandlingen ska behöva avbrytas.
”Patofysiologin är inte känd, men hypotesen är att den är relaterad till en hög koncentration av metformin i tarmen efter oral administrering”, förklarade Tanja Dujic, doktor i medicin, som presenterade resultaten vid det nyligen hölls ett möte i European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2015. Dujic var verksam vid farmaceutiska fakulteten vid universitetet i Sarajevo, Bosnien och Hercegovina, när studien genomfördes, men är nu postdoktoral forskare vid University of Dundee, Skottland.
I en artikel som publicerades i maj i Diabetes (Diabetes. 2015;64:1786-1793) fann dr Dujic och kollegor samband mellan svår metforminintolerans och specifika genetiska varianter av ett transportprotein som är involverat i den orala absorptionen, det hepatiska upptaget och den renala elimineringen av metformin, den organiska katjontransportören 1 (OCT1).
De fann också att vissa vanligt förskrivna läkemedel verkar hämma transporten av metformin via OCT1, inklusive tricykliska antidepressiva medel, protonpumpshämmare (PPI) och kalciumkanalblockerare.
I sin EASD-presentation sammanfattade Dr Dujic den tidigare artikeln och presenterade också några nya data relaterade till de genetiska varianterna.
I den tidigare studien av över 2 000 patienter med typ 2-diabetes som nyligen förskrivits metformin visade sig cirka 8 % av populationen ha två inaktiva OCT1-alleler, och dessa personer hade mer än dubbelt så stor risk för allvarlig metforminintolerans som de med andra varianter. När dessa personer tog OCT1-hämmande läkemedel ökade deras risk för svår metforminintolerans fyra gånger.
Den andra studien, med 92 patienter, bekräftade ytterligare kopplingen mellan de specifika OCT1-polymorfismerna och svår metforminintolerans, men antalet var för litet för att visa på läkemedelsassociationerna.
Tillsammans sa Dr Dujic till Medscape Medical News att fynden har potentiella kliniska implikationer, men hon manade till försiktighet. ”Särskilt för de 8 % av patienterna som bär på de två allelerna är det ännu värre om de får läkemedlen. Kliniskt sett kan man byta ut PPI:erna mot ett annat läkemedel, men detta måste bekräftas i en klinisk prövning. Detta var retrospektiva studier.”
Sessionsmoderator Guntram Schernthaner, MD, chef för medicinavdelningen vid Rudolfstiftung-sjukhuset i Wien, Österrike, kallade den tidigare studien för ”en mycket bra artikel”. När det gäller de nya resultaten sade han: ”Det är mycket intressant, men det behövs fortfarande mer data. Den bör upprepas i en större studie.”
Läkemedel och metforminintolerans
Den publicerade observationella kohortstudien omfattade sammanlagt 2166 nya användare av metformin från en stor databas för typ 2-diabetes som innehöll genetisk information. Av dessa definierades 251 som intoleranta baserat på att de hade bytt från metformin till ett annat oralt glukossänkande medel inom 6 månader. De 1915 som hade ordinerats en daglig dos på 2000 mg metformin eller mer under längre tid än 6 månader ansågs vara toleranta.
I utgångsläget var de intoleranta patienterna i genomsnitt cirka 10 år äldre (P < .001) och var oftare kvinnor (P < .001), hade lägre vikt och kroppsmasseindex (P < .001), lägre kreatininclearance-nivåer (P < .001), lägre HbA1c-värden (P = .003); och använde en lägre metformindos (P < .001).
Nästan hälften av de metforminintoleranta patienterna (48 %) tog ett OCT1-hämmande läkemedel, jämfört med 33 % av de toleranta patienterna (P < .001).
I logistisk regressionsanalys med justering för ålder, kön och vikt var användningen av något OCT1-hämmande läkemedel signifikant förknippad med metforminintolerans, med en oddskvot (OR) på 1,63 (P = .001). Verapamil hade det starkaste sambandet, med en oddskvot på 7,44. Därefter kom kodein (OR, 4,03), följt av citalopram (OR, 3,22), doxazosin (OR, 1,97) och PPI (OR, 1,84).
Eftersom fler av de intoleranta patienterna använde PPI:er innan metformin initierades, vilket kunde ha förvrängt resultaten, analyserade Dr Dujic och kollegor också data för histamin H2-receptorantagonister, som används för samma gastrointestinala indikationer men som inte hämmar OCT1.
Det fanns inga signifikanta skillnader i användningen av histaminreceptorantagonister mellan metformintoleranta och intoleranta patienter, vilket tyder på att det resultat som setts för PPI:er återspeglar OCT1-hämning, säger författarna i sin artikel.
När genotypen lades till i modellen var förekomsten av två OCT1-alleler med reducerad funktion oberoende förknippad med metforminintolerans, med ett oddskvot på 2,41 (P < .001). Dessutom var den risken ungefär fördubblad bland patienter med två av de lågfunktionsalleler som också tog ett OCT1-hämmande läkemedel, jämfört med de som bara hade en eller inga bristfälliga alleler och inte tog något OCT1-hämmande läkemedel (OR, 4,13, P < .001).
Genetisk predisposition för intolerans?
I den nya prospektiva observationsstudien genomfördes genotypning hos 92 vuxna som ordinerades metformin som initial diabetesbehandling: hälften av patienterna (52 %) hade inga varianter av genen för reducerad transport av OCT1, 40 % hade en och 8 % hade två alleler med reducerad funktion.
Efter justering för ålder, kön, vikt och användning av OCT1-hämmande läkemedel hade de 43 patienterna med gastrointestinala biverkningar betydligt mindre sannolikhet än de 49 utan att inte ha några alleler med reducerad funktion (42 % vs 61 %) och större sannolikhet att ha en (46.5 % vs 35 %) eller två alleler (12 % vs 4 %) (P = .048 för hela associationen).
I logistisk regression var antalet alleler med reducerad funktion en signifikant prediktor för metformin GI-biverkningar (OR, 2,31; P = .034). Men användningen av OCT1-hämmande läkemedel var inte signifikant annorlunda (P = .912), även om endast sex av den toleranta gruppen och åtta av gruppen med GI-biverkningar tog dem.
”Studier i större kohorter behövs för att utforska eventuell interaktion mellan OCT1-hämmande läkemedel och metformin-biverkningar för att replikera våra resultat”, säger Dr Dujic till Medscape Medical News.
Data kommer från Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection (GoDARTS) kohort, som finansierades av Wellcome Trust, med informatikstöd från Chief Scientist Office, Scotland. Dr Dujic fick ett Albert Renold Travel Fellowship-pris från European Foundation for the Study of Diabetes. Dr Dujic och Dr Schernthaner har inga relevanta ekonomiska relationer.
European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stockholm, Sverige. Abstract 218, presenterat den 18 september 2015.