CHICAGO — Hur förintar man lymfom utan att använda droger?

Starva det till döden genom att beröva det vad som verkar vara en favoritmat: HDL-kolesterol.

Northwestern Medicine®-forskare upptäckte detta med en ny nanopartikel som fungerar som en hemlig dubbelagent. Den framstår för den cancerartade lymfomcellen som en favoritmåltid – naturligt HDL. Men när partikeln engagerar cellen täpper den faktiskt till den och blockerar kolesterolet från att komma in. Berövad ett viktigt näringsämne dör cellen så småningom.

En ny studie av C. Shad Thaxton, M.D., och Leo I. Gordon, M.D. visar att syntetiska HDL-nanopartiklar dödade B-cellslymfom, den vanligaste formen av sjukdomen, i odlade mänskliga celler och hämmade tumörtillväxten av humant B-cellslymfom hos möss.

Artikeln publicerades i januari.

”Detta har potential att så småningom bli en giftfri behandling för B-cellslymfom som inte innefattar kemoterapi”, säger Gordon, som tillsammans med Thaxton är medförfattare till artikeln. ”Det är ett spännande preliminärt resultat.”

Gordon är professor i medicin i hematologi/onkologi och Thaxton är biträdande professor i urologi, båda vid Northwestern University Feinberg School of Medicine.

Gordon är också meddirektör för programmet för hematologisk malignitet vid Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center vid Northwestern University och läkare vid Northwestern Memorial Hospital. Thaxton är också medlem av Lurie Cancer Center.

Lymphom slukar HDL-kolesterol

Nyligen genomförda studier har visat att B-cellslymfom är beroende av upptag av naturligt HDL – en förkortning för high-density lipoprotein – från vilket det hämtar fettinnehåll, såsom kolesterol.

Nanopartikeln — ursprungligen utvecklad av Thaxton som en möjlig behandling av hjärtsjukdomar — efterliknar storleken, formen och ytkemin hos naturliga HDL-partiklar. Men den har en viktig skillnad: en fem nanometer stor guldpartikel i dess kärna. När nanopartikeln inkuberas med mänskliga B-celliga lymfomceller eller används för att behandla en mus med den mänskliga tumören, slår den alltså lymfomet med dubbel kraft. Efter att ha fäst sig vid lymfomcellen suger guldpartiklarnas svampiga yta ut dess kolesterol, medan guldkärnan hindrar cellen från att absorbera mer kolesterol som vanligtvis finns i kärnan av naturliga HDL-partiklar.

Lymfomforskningen visade Thaxton att HDL-nanopartikeln hade mer än ett trick i sin gyllene ärm.

”Till en början var jag starkt fokuserad på att utveckla nanopartiklar som kunde avlägsna kolesterol från celler, särskilt de som är inblandade i hjärtsjukdomar”, säger Thaxton. ”Arbetet med lymfom har breddat detta fokus till hur HDL-nanopartiklarna påverkar både avlägsnandet och upptaget av kolesterol i cellerna. Vi upptäckte att partiklarna är multitaskers.”

Northwesternstudien visade också att naturlig HDL inte dödade cellerna eller hämmade tumörtillväxten. Nanopartikeln var nödvändig för att svälta lymfomcellen.

Detour från hjärtsjukdom till cancerdödare

Efter att ha utvecklat HDL-nanopartikeln höll Thaxton 2010 en föreläsning för Feinberg-fakulteten. Gordon var i publiken. Han visste att patienter med avancerade former av B-cellslymfom ibland har sjunkande kolesterolnivåer. Gordon, som länge varit lymfomforskare och onkolog, letade efter nya metoder för att leverera läkemedel till patienterna. Han kontaktade Thaxton och de började samarbeta.

De testade HDL-nanopartikeln ensam och HDL-nanopartikeln som transporterade cancerläkemedel. Överraskande nog var nanopartikeln utan läkemedel lika effektiv när det gällde att döda B-cellslymfomcellerna.

”Vi tänkte: ’Det är märkligt. Varför behöver vi inte läkemedlet?”. Gordon minns.

Det var då forskarna började fördjupa sig i den mekanism genom vilken HDL-nanopartiklarna fastnade på HDL-receptorerna på lymfomcellen och manipulerade kolesteroltransporten. Dessutom visade patientprover som analyserades av medarbetare vid Duke University för studien att lymfomceller hos patienterna hade en överproduktion av dessa HDL-receptorer jämfört med normala lymfocyter.

B-cellslymfom Vanligaste lymfomet

Det nationella cancerinstitutet rapporterar att det under 2012 fanns cirka 70 000 nya fall av non-Hodgkin lymfom i USA med nästan 19 000 dödsfall. Ungefär 90 procent av dessa nya fall var B-cellslymfom. Non-Hodgkin lymfom är en cancer som startar i celler som kallas lymfocyter, som är en del av kroppens immunförsvar.

Varför ett hjärta av guld?

”Guld har goda resultat när det gäller att vara kompatibelt med biologiska system”, säger Thaxton.

Thaxton och Gordon uppmuntras av sina tidiga data som visar att HDL-nanopartiklarna inte verkar giftiga för andra mänskliga celler som HDL normalt riktar sig mot, normala mänskliga lymfocyter eller för möss. Eftersom guldnanopartiklar kan tillverkas i en diskret storlek och form är de också utmärkta ställningar för att skapa syntetiska HDL:er som nära efterliknar dem som finns i naturen.

”Liksom alla nya läkemedelskandidater kommer HDL-nanopartiklarna att behöva genomgå ytterligare testning”, påpekade Thaxton.

De medförsta författarna till artikeln är Shuo Yang och Marina Damiano. Shuo är forskarassistent i medicin i Gordons laboratorium vid avdelningen för hematologi/onkologi vid Feinberg School och Marina är doktorand vid avdelningen för kemi vid Weinberg College of Arts and Sciences.

Forskningen stöddes av Howard Hughes Medical Institute och Schwartz Foundation. Thaxton är medgrundare av AuraSense, LLC, ett nystartat bioteknikföretag som innehar licensen till de HDL-nanopartiklar som användes i studien.