Introduktion

Pandemin av coronavirus 2019 (COVID-19) som orsakas av infektion med SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) har lett till >11.8 miljoner bekräftade fall med >545 000 dödsfall i världen fram till den 9 juli 2020.1 Patienter med redan existerande kardiovaskulära sjukdomar löper särskild risk och har dålig prognos.2 Eftersom ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) – bindnings- och internaliseringsreceptorn för SARS-COV23 – uttrycks i hög grad i lungan, hjärtat och det kardiovaskulära systemet, är hjärtat ett målorgan som är känsligt för viral och immunmedierad skada2,4,5 . Nya uppgifter tyder på att hjärtskada, som visar sig genom förhöjda hjärtbiomarkörer, upptäcks hos en betydande del av COVID-19-patienterna och är förknippad med ogynnsamma resultat och ökad dödlighet.6,7 Hur användbara hjärtbiomarkörer är i COVID-19-prognosen och hur dessa markörer ska användas har dock inte definierats väl. Den här studien syftar till att fastställa vilken roll hjärtspecifik skada eller stressbiomarkör spelar och deras exakta samband med COVID-19-mortalitet, att fastställa deras användning vid prognostisk utvärdering av dödsrisk och att beskriva sambandet mellan ökningen av hjärtbiomarkörer och andra inflammatoriska markörer hos patienter som diagnostiserats med COVID-19.

Metoder

Data, material och kodutlämnande uttalande

Data som stöder resultaten av denna studie är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.

Studieutformning och deltagare

Denna retrospektiva multicenterkohortstudie rekryterade patienter som diagnostiserades som COVID-19 och togs in på 9 sjukhus i Hubei-provinsen, Kina, från den 31 december 2019 till den 4 mars 2020. COVID-19-diagnosen bekräftades genom minst ett eller båda kriterierna för brösttomografiska manifestationer och omvänd transkription-polymeraskedjereaktion enligt New Coronavirus Pneumonia Prevention and Control Program (femte upplagan) som publicerats av Kinas nationella hälsokommission och Världshälsoorganisationens interimsriktlinjer.8,9 Studiens utformning och förfaranden godkändes av de centrala etikkommittéerna, och alla samverkande sjukhus godkände antingen studieprotokollet av lokala etikkommittéer eller godkände godkännandet från den centrala etikkommittén. Varje etikkommitté vid de deltagande sjukhusen avstod från individuellt informerat samtycke från patienten.

För analysen avseende sambanden mellan förhöjda markörer för hjärtskador och risken för dödsfall av alla orsaker vid COVID-19, deltog patienter som diagnostiserats med COVID-19 och som vid intagningen hade tillgång till högkänsligt hjärttroponin I (hs-cTnI) eller CK (kreatinfosfokinas)-MB, i den här studien. Deltagare i åldrarna <18 år eller >75 år, utan fullständiga elektroniska medicinska journaler på grund av förflyttning eller gravida exkluderades från studien. Den primära slutpunkten var 28-dagars dödlighet av alla orsaker, och tidpunkten för sjukhusintag utformades som dag 0. Ökningen av serumnivåer av myokardmarkörer och andra biokemiska markörer definierades som över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) enligt lokala sjukhuskriterier. Hjärtskadestatus definierades som en serumnivå av hs-cTnI eller CK-MB över ULN. På grund av variationer i undersökningsinstrument, laboratorietekniker och regenter tillämpades olika ULN-värden på olika sjukhusorter. För att garantera noggrannhet och bred tillämpbarhet normaliserades nivåerna av biomarkörer för hjärtskador och analyserades som relativa värden i förhållande till deras lokala ULNs.

Datainsamling

Demografisk information, befintlig komorbiditet, kliniska egenskaper, radiologiska data från datortomografi i bröstkorgen, laboratoriedata och kliniska utfall samlades in från data från elektroniska patientjournaler. Kliniska egenskaper inklusive hjärtfrekvens, andningsfrekvens, feber, hosta och dyspné vid intagningen analyserades. Laboratoriemätningar inklusive neutrofilantal, CRP (C-reaktivt protein), hjärtbiomarkörer (hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP eller BNP , MYO och CK) och inflammatorisk cytokin IL (interleukin)-6 vid intagningen och under sjukhusvistelsen extraherades och analyserades. Den unilaterala och bilaterala lungskadestatusen erhölls från datortomografibilder. Personliga identifierare för inkluderade deltagare anonymiserades först och ersattes med studie-ID före datainsamling. Alla kliniska data granskades och verifierades individuellt av ett team av erfarna läkare som var blinda för patientidentifiering.

Statistisk analys

Data i den här studien analyserades med hjälp av R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österrike) och SPSS Statistics (version 23.0; IBM, Armonk, NY). Fördelningen av myokardmarkörnivåerna (normaliserade till ULN) efter ålder och kön visades med hjälp av kärndensitetsskattning. Dynamisk förändring av myokardmarkörnivåer i de kumulativa andelarna av patienterna skapades och utjämnades genom lokalt viktad regression och utjämning av spridningsdiagram. Akaike-informationskriteriepoäng och P-värden beräknades med hjälp av den univariata logistiska regressionsanalysen för att uppskatta variablernas samband med 28-dagars dödsfall av samtliga orsaker i COVID-19 och undersöktes med hjälp av den multivariata Cox-analysen för att utvärdera modellens kvalitet. En analys med en Cox-modell med blandade effekter genomfördes för att fastställa sambandet mellan baslinjenivåer av myokardiemarkörer och risken för den primära slutpunkten i COVID-19 genom att behandla platsen som en slumpmässig effekt. Riskförhållanden (HR) och 95 % konfidensintervall (CI) beräknades i modellen med blandade effekter. Multivariabel justering inkluderade ålder, kön och redan existerande komorbida tillstånd (diabetes mellitus, högt blodtryck, kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom). Kaplan-Meier-metoden tillämpades för att jämföra den kumulativa överlevnaden mellan deltagare med normala respektive förhöjda myokardmarkörnivåer och mellan dem med myokardmarkörnivåer under eller över cutoffs. Receiver operating characteristic analysis genomfördes för att bedöma de övergripande prestationerna av förhöjda nivåer av parametrar för hjärtmuskelskador för identifiering av risken för dödlighet hos patienter med COVID-19. Arean under den mottagaroperativa karakteristiska kurvan (AUC) beräknades för att utvärdera prestandan för varje markörnivå. Ett 2-sidigt α-fel <0,05 ansågs statistiskt signifikant.

Resultat

Deltagare och kliniska egenskaper

Totalt 7106 deltagare som diagnostiserats med COVID-19 och som lagts in på 9 sjukhus i Hubei-provinsen i Kina rekryterades initialt i denna studie. Av dessa exkluderades 277 fall på grund av ofullständiga elektroniska medicinska journaler under överföringen mellan sjukhusen, 767 patienter exkluderades på grund av åldersbegränsningen i studiedesignen (>75 eller <18 år) och 29 fall exkluderades på grund av graviditet. Hos de återstående patienterna hade 3219 deltagare uppmätta CK-MB- eller hs-cTnI-nivåer, medan 2814 fall inte hade det. Kliniska symtom, grundläggande komorbiditeter, laboratoriedata och resultat för dessa patienter visas i tabell 1 och tabell S1 i databladet. Jämfört med patienter utan mätning av biomarkörer för hjärtskador var patienter med biomarkörvärden äldre (medianålder, 57 jämfört med 54 år) och hade högre procentandelar av redan existerande komorbiditeter och allvarligare symtom (tabellerna S1 och S2). Frekvenserna för ökning av hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP (BNP eller NT-proBNP), CK och MYO var 6,5 %, 5,1 %, 12,9 %, 12,1 % respektive 12,0 % vid intagningen bland patienter med tillgängliga hjärtbiomarkörvärden. Exakta värden och normalområden för laboratorieundersökningar hos patienter med och utan mätningar av myokardbiomarkörer visas i tabellerna S2 och S3.

Fördelningen av ålders- och könsspecifika myokardbiomarkörprofiler i förhållande till ULN vid presentationen analyserades och presenterades som kärndensitetsplottar (figur S1). Åldersgrupperna delades in i 18 till 44, 45 till 59 och 60 till 75 år. Fördelningarna av CK-MB, CK och MYO visade högre nivåer hos män än hos kvinnor i alla tre åldersgrupper, medan hs-cTnI och (NT-pro)BNP hade jämförbara fördelningar mellan manliga och kvinnliga patienter vid inskrivningstillfället.

Samband mellan kardiella biomarkörer och 28-dagars dödlighet i COVID-19

För att utvärdera sambanden mellan utfallet av COVID-19 och kovariater inklusive markörer för hjärtskador utförde vi en univariat logistisk regressionsanalys där Akaike-informationskriteriet och P-värden beräknades. Framför allt var alla fem myokardbiomarkörer (hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK och MYO) signifikant förknippade med 28-dagars död av alla orsaker i COVID-19 (tabell S4).

För att utvärdera sambandet mellan varje förhöjning av myokardmarkörer över laboratoriedefinierat ULN och den primära slutpunkten av dödlighet av alla orsaker 28 dagar efter inskrivning, utförde vi en analys med blandade effekter i form av en Cox-modell där vi använde patientens sjukhusplats som en slumpmässig effekt. Multivariabla justeringar omfattade ålder, kön och samexisterande komorbiditeter (högt blodtryck, diabetes mellitus, kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom). Justerade HRs för associationer av 28-dagars dödlighet av alla orsaker av COVID-19 med onormalt förhöjda hs-cTnI, CK-MB, NT-proBNP, CK och MYO visas i tabell 2, med 95 % KI. Förhöjning av hs-cTnI uppvisade den högsta justerade HR på 7,12 ( P<0,001), följt av (NT-pro)BNP på 5,11 ( P<0,001), CK-MB på 4,86 ( P<0,001) och MYO på 4,50 ( P<0,001). Total CK – en mycket mindre specifik hjärtbiomarkör – hade en justerad HR på 3,56 ( P<0,001).

Kaplan-Meier-kurvor illustrerade att patienter med förhöjt hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK och MYO hade signifikant minskad överlevnad jämfört med patienter med normala nivåer (figur 1). Kaplan-Meier-kurvorna visade en tidig separation av dödlighetskurvorna mellan patienter med förhöjda värden av biomarkörer vid intagningen över ULN, jämfört med de som hade normala värden, vilket understryker den snabba insjuknandet i dödsfallet i högriskgruppen av COVID-19-patienter. Detta var särskilt framträdande för hjärtspecifika biomarkörer, såsom hs-cTnI, CK-MB och (NT-pro)BNP.

Vid jämförelse med patienter utan tillgängliga myokardbiomarkörer hade patienter med uppmätta hjärtskademarkörer högre incidens av 28-dagars dödsfall av samtliga orsaker och förekomsten av akut andningsnödsyndrom, hjärtsvikt, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), sepsis eller multiorgansvikt och akut njursvikt (tabell S5). Det fanns dock inga signifikanta skillnader i de huvudsakliga dödsorsakerna mellan dessa 2 subkohorter (tabell S6). Dessa data tyder på att markörer för hjärtskador kan reagera känsligt på SARS-CoV-2-infektion eller infektionsrelaterade utfall.

Prognostisk prestanda för biomarkörer för hjärtskador vid förutsägelse av 28-dagars dödlighet med alla orsaker i COVID-19

För att jämföra den relativa noggrannheten, sensitiviteten, specificiteten och de positiva och negativa prediktiva värdena för varje biomarkör baserat på laboratoriedefinierade ULN analyserades den prognostiska prestandan för varje markör. Den mottagaroperativa karakteristiska kurvan användes för att visa varje hjärtbiomarkörs förmåga att diskriminera hög risk för COVID-19 dödlighet, vilket kvantifierades som AUC. Ökning av MYO – en biomarkör för hjärtskada med tidig frisättning – uppvisade den högsta totala prestandan (AUC, 0,83 ) för att förutsäga risken för COVID-19-dödlighet, följt av (NT-pro)BNP (AUC, 0,81 ), hs-cTnI (AUC, 0,78 ) och CK-MB (AUC, 0,71 ). CK hade den lägsta prestandan (AUC, 0,67 ; tabell 3; figur S2). Det är nyttigt att notera att de övergripande negativa prediktiva värdena är enhetligt höga för någon av dessa biomarkörer, över 96 % för alla de utvärderade.

Det standardiserade laboratoriegränsvärdet ULN definieras vanligen som den 99:e övre percentilen av biomarkörfördelningen i den normala populationen. Våra data tyder dock på att det operativa gränsvärdet baserat på biomarkörfördelningen och den mottagaroperativa karakteristiska prestandakurvan bör omdefinieras för var och en av biomarkörerna för att förbättra biomarkörernas prognostiska känslighet. De operativa gränsvärdena för hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK och MYO för COVID-19-mortalitetsförutsägelse var faktiskt betydligt lägre och beräknades till 49,0 %, 49,1 %, 18,9 %, 44,8 % och 49,8 % av deras respektive ULN. Det är särskilt värt att notera att användningen av dessa gränsvärden för varje myokardiell markör i denna riskprediktionsmodell förbättrade den balanserade noggrannheten jämfört med användningen av de för närvarande rekommenderade ULN-värdena (0,77 jämfört med 0,66 för hs-cTnI, 0,66 jämfört med 0,59 för CK-MB, 0,75 jämfört med 0,66 för (NT-pro)BNP, 0,75 jämfört med 0,69 för MYO och 0,64 jämfört med 0,59 för CK-MB, 0,75 jämfört med 0,66 för (NT-pro)BNP, 0,75 jämfört med 0,69 för MYO och 0,64 jämfört med 0,69 för MYO).63 för CK) än om man använde de nuvarande ULN-värdena som definierats i laboratoriet (tabell 3; tabell S7).

Patienter med biomarkörnivåer över varje omkalibrerad brytpunkt hade följaktligen en signifikant högre risk för 28-dagars dödlighet av alla orsaker av COVID-19, jämfört med de som låg under brytpunkterna (figur S3). Efter justering för ålder, kön och komorbiditeter i Cox-modellen med blandade effekter och behandling av sjukhusplats som en slumpmässig effekt hade patienter med förhöjda myokardiella biomarkörer över de nya gränsvärdena en signifikant högre risk för dödlighet än de som hade biomarkörnivåer under gränsvärdena med en justerad HR på 10.68 ( P<0.001) för hs-cTnI, 3,63 ( P<0.001) för CK-MB, 12,01( P<0.001) för (NT-pro)BNP, 2.7 ( P<0.001) för CK och 5,00 ( P<0.001) för MYO (tabell S8).

För att ta itu med den potentiella selektionsbias justerade vi ytterligare för de obalanserade variablerna relaterade till sjukdomens allvarlighetsgrad (ökning av CRP, ökning av neutrofilantalet, minskning av lymfocytantalet, ökning av d-dimer och Spo2 <95 %) mellan patienter med eller utan förhöjda markörer för hjärtskada ovanför cutoff-värdena i den mixade Cox-modellen med effekter. Resultaten visade att ökad hs-cTnI (justerad HR, 4,74 ; P<0,001), CK-MB (justerad HR, 2,17 ; P<0,001), CK (justerad HR, 1,80 ; P<0,001), (NT-pro)BNP (justerad HR, 5.67 ; P<0,001) och MYO (justerad HR, 2,74 ; P<0,001) var fortfarande signifikant förknippade med högre risk för dödlighet av alla orsaker för COVID-19 (tabell S8). Akaike-informationskriterievärdena för den råa och justerade analysmodellen visas i tabell S9, bland vilka modellen justerad för ålder, kön och komorbiditeter hade relativt låga Akaike-informationskriterievärden för varje myokardiemarkör.

Vi utförde vidare en subgruppskänslighetsanalys med hjälp av patienter på plats 1, plats 2, plats 3 och plats 6, där en relativt hög andel av patienterna hade CK-MB eller hs-cTnI mätt (70,0 % på plats 1 och plats 2, 82,8 % på plats 3 och 68,3 % på plats 6). I Cox-modellen med blandade effekter, efter justering för ålder, kön och samexisterande komorbiditeter, bibehölls de signifikanta sambanden mellan ökade biomarkörer för hjärtskador och en högre risk för COVID-19-mortalitet fortfarande med en justerad HR på 4,42 ( P<0,001) för hs-cTnI, 2.98 ( P<0,001) för CK-MB, 5,46 ( P<0,001) för (NT-pro)BNP, 1,57 ( P=0,048) för CK och 2,92 ( P<0,001) för MYO.

I en annan känslighetsanalys uteslöt vi patienter med akut hjärtinfarkt för att mildra hjärtsjukdomshistoriskt relaterade potentiella confounders. Efter justering för ålder, kön och komorbiditeter, ökade CK-MB (justerad HR, 4,39 ; P<0,001), hs-cTnI (justerad HR, 6,95 ; P<0,001), CK (justerad HR, 3,45 ; P<0,001), CK (justerad HR, 3,45 ; P<0,001), hs-cTnI (justerad HR, 6,95 ; P<0,001).001), (NT-pro)BNP (justerad HR, 4,88 ; P<0,001) och MYO (justerad HR, 4,20 ; P<0,001) förblev signifikant förknippade med högre risk för dödlighet av alla orsaker för COVID-19 i denna subkohort.

Vidare visade patienterna med nivåer av hjärtbiomarkörer som låg mellan de nyligen fastställda gränsvärdena och laboratoriernas referens ULN fortfarande en betydligt lägre procentuell överlevnad än patienterna med markörnivåer som låg under de nyligen fastställda gränsvärdena (figur 2). De justerade HRs för 28-dagars död av alla orsaker för patienter med hjärtbiomarkörer mellan cutoffs och ULNs var 8,54 ( P<0,001) för hs-cTnI, 2,87 ( P<0,001) för hs-cTnI, 2,87 ( P<0,001) för hs-cTnI, 2,87 ( P<0.001) för CK-MB, 8,70 ( P<0,001) för (NT-pro)BNP, 3,55 ( P<0,001) för MYO och 1,71 ( P=0,009) för CK jämfört med dem med markörnivåer under cutoffs (tabell 4). Detta innebär att patienter med till och med gränsnivåer av biomarkörer (mellan ULN och de nyligen fastställda gränsvärdena) enligt definitionen i vår aktuella studie fortfarande kan ha en högre risk för 28-dagarsdödlighet.

Totalt fann vi att antalet patienter som vid intagningen uppvisade biomarkörer över de nyligen fastställda gränsvärdena men under de laboratoriedefinierade ULN-värdena var 89 för hs-cTnI, 779 för CK-MB, 533 för (NT-pro)BNP, 308 för MYO och 646 för CK (figur 2). Dessa uppgifter visade att prevalensen av hjärtskador kan underskattas avsevärt av de nuvarande laboratoriedefinierade ULN-värdena.

Mönster för förhöjda kardiella biomarkörer och inflammatoriska faktorer hos patienter med COVID-19

För att ytterligare påvisa den mekanistiska orsaken till hjärtskador hos COVID-19-patienter, bestämde vi det tidsmässiga förhållandet mellan förhöjda hjärtbiomarkörer och förhöjda inflammatoriska markörer över tid, vi analyserade de kumulativa andelarna av patienter med förhöjda hjärtbiomarkörer i samband med förhöjda inflammatoriska faktorer av CRP, neutrofilantal och IL-6-förhöjning under hela studieperioden. Detta baserades på det laboratoriedefinierade ULN och analyserades från tidpunkten för symtomdebut (dag 0) till slutet av uppföljningen, vilket illustreras i figur S4.

Av patienterna utan tecken på hjärtskada (definierade genom att ha förhöjt hs-cTnI eller CK-MB över sitt ULN) var ökningarna av inflammatoriska markörer lägre och långsammare än hos patienterna med hjärtskada (figur S4A). Hos patienter som uppvisade hjärtskada under hela sjukhusvistelsen ökade neutrofilprocenten och CRP snabbt och samtidigt efter sjukdomsdebuten, omedelbart följt av ökningarna av CK-MB, MYO och hs-cTnI. Däremot inträffade den signifikanta förhöjningen av IL-6 först efter ökningarna av dessa myokardmarkörer och var kraftigt förhöjd främst hos patienter med tecken på hjärtskada (figur S4A).

Vi delade vidare in patienterna i grupper med dåligt utfall och grupper med gynnsamt utfall enligt förekomsten av dödsfall, intensivvårdsavdelningars behandling och mekanisk ventilation från intagningen till slutet av uppföljningen, där patienter med någon av de ovanstående händelserna klassificerades som i gruppen med dåligt utfall och patienter utan någon av de ovanstående händelserna var i gruppen med gynnsamt utfall. De tidsmässiga mönstren för myokardiella biomarkörer och inflammatoriska faktorer var samreglerade mellan dessa två grupper (figur S4B). Jämfört med patienter med gynnsamt utfall visade ökningarna av neutrofil procentandel och CRP skarpare lutning hos patienter med dåligt utfall. Andelen patienter med ökad hs-cTnI var betydligt högre i gruppen med dåligt utfall än i gruppen med gynnsamt utfall. Patienter med miniminivåer av (NT-pro)BNP hade överlag ett mycket mer gynnsamt utfall. Särskilt noterbart är att förhöjda IL-6-nivåer i serum var mycket prognostiska för dåligt utfall och följde något efter förhöjda kardiella biomarkörer som hs-cTnI hos patienter med dåligt utfall. Däremot var ökningen av IL-6 betydligt fördröjd och avtrubbad i amplitud hos dem med gynnsamt utfall (figur S4B). Dessutom var storleken på induktionerna av både myokardiella markörer och inflammatoriska faktorer högre hos patienterna med dåligt utfall än hos dem med gynnsamt utfall (figur S5).

De ökade nivåerna av inflammationsmarkörer (CRP) och koagulationsmarkörer (d-dimer) var också signifikant förknippade med en ökad risk för 28-dagars dödlighet av samtliga orsaker i COVID-19 och hade interaktiva effekter med markörer för hjärtskador när det gällde att förutsäga det dåliga utfallet i COVID-19 (tabell 3; tabell S10).

Diskussion

Denna retrospektiva studie är en omfattande utvärdering av serumbiomarkörer för hjärtat med avseende på 28-dagars dödlighet av alla orsaker i COVID-19. Vi visade att förhöjningar av biomarkörer som hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP eller MYO baserat på referenslaboratoriets normala gränsvärden var mycket prognostiska för 28-dagars dödlighet av alla orsaker, inklusive dödsfall som inträffade strax efter intagningen. Standardgränsvärden som för närvarande används för diagnostik underskattade dock sannolikt den verkliga omfattningen av hjärtskadan. De nyligen fastställda gränsvärdena i vår studie för COVID-19-prognos var mycket lägre än de för närvarande accepterade tröskelvärdena för laboratoriegränser (med cirka 50 %). Det dynamiska mönstret för förhöjningen av hjärtbiomarkörer visade att deras debut sammanföll med CRP- och neutrofilförhöjningen men föregick förhöjningen av IL-6.

Dessa resultat stämmer överens med tidigare rapporter om att biomarkörer för hjärtskador är förknippade med en ökad risk för COVID-19-mortalitet.7,10 Förhöjda nivåer av hjärttroponin I och (NT-pro)BNP, CK-MB och MYO är också förknippade med allvarligare symtom och sjukdomsprogression.11-14 Vår större urvalsstorlek bidrog till att bättre definiera och förbättra prestandakaraktärerna hos dessa biomarkörer för COVID-19, som manifesterar sig med vitt skilda utfall från fullständig återhämtning till snabb död. De hjärtspecifika biomarkörerna, såsom hs-cTnI, CK-MB och (NT-pro)BNP, har i allmänhet bättre prestanda än ospecifika markörer såsom CK. De lägre nivåerna för de nyligen fastställda gränsvärdena för markörer för hjärnskador tyder vidare på att de för närvarande använda ULN-värdena för dessa markörer, baserade på 99 percentilerna för fördelningen i en normalpopulation, skulle kunna underskatta omfattningen av hjärnskador i samband med COVID-19.

ULN-värdena för markörer för hjärnskador är i första hand etablerade och allmänt erkända för att diagnostisera allvarlighetsgraden av hjärnskador och skulle därmed ha tillfredsställande prestanda för att förutsäga prognosen för patienter med kardiovaskulära sjukdomar. Därför är det intressant att resultaten av COVID-19 – en sjukdom som främst är förknippad med lungan – också förutsägs väl av kardiella biomarkörer. Även om den inneboende begränsningen i en retrospektiv studie gör det omöjligt att påvisa den kausala effekten av ökade markörer för hjärtskador med COVID-19-död, kan dessa markörers förmåga att förutsäga COVID-19-prognosen tyda på den patologiska effekten av SARS-CoV-2-infektionen eller den infektionsrelaterade patogenesen på myokardiet. I överensstämmelse med denna hypotes fann Angeli et al ett brett spektrum av EKG-avvikelser under sjukhusvistelsen, inklusive persisterande ST-T-förändringar, förmaksflimmer och brady-taky-syndrom, i en prospektiv studie som innehöll 50 inneliggande patienter med COVID-19. Bland dem med onormala EKG-prestanda registrerades 38 % av dem med onormala serumnivåer av hs-cTnI.15

Hjärtavvikelser kan sannolikt involvera flera mekanismer, inklusive primär skada från SARS-COV-2-infektion och indirekt skada från det obalanserade immunsvaret med dominerande makrofag- och neutrofila effekter. Detta kan förstärkas ytterligare av systemisk eller kardiell hypoxemi samt mikroangiopati och mikrothormbi.2 ACE2 – den funktionella receptorn och en ingångsportal för både SARS-COV och SARS-COV-2 – uttrycks i hög grad i hjärtat och kärlsystemet.3,16,17 Tidigare studier visade att SARS-COV kan påvisas i hjärtat hos infekterade patienter18 och att ACE2-uttrycket nedregleras efter coronavirusinfektion, vilket leder till överdriven aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, vilket ytterligare kan förvärra hjärtmuskelskadan19,20 . Kopplingen mellan SARS-COV-2 och ACE2 ger en möjlig mekanism som innebär att SARS-COV-2 binder till ACE2 som uttrycks på kardiomyocyter/fibroblaster och inducerar nedreglering av ACE2 och dysfunktion i renin-angiotensin-aldosteron-systemet, vilket i sin tur leder till hjärtdysfunktion och lunginflammationsutveckling. Vår senaste studie visade att patienter i slutenvård som använder ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare har betydligt lägre risk för 28-dagars dödsfall av samtliga orsaker jämfört med icke-användare hos patienter med högt blodtryck som lagts in på sjukhus med COVID-19.21 En obduktionsanalys av hjärtan från COVID-19-patienter antydde en potentiell inblandning av systematisk inflammation i hjärtskadan.22 Det finns dock hittills inga data som direkt visar förekomsten av SARS-CoV-2 i hjärtmuskelvävnad eller den direkta påverkan av hämmare av renin-angiotensin-aldosteronsystemet på hjärtskador hos COVID-19-patienter.

Det finns flera begränsningar i vår studie. För det första gör de inneboende begränsningarna i retrospektiva studier det omöjligt att avgöra om hjärtskada är den kausala effekten på prognosen för COVID-19. För det andra fastställdes gränsvärdena för markörer för hjärtskador för att förutsäga utfallet av COVID-19 baserat på en kinesisk population, vilket kommer att kräva ytterligare externa valideringar från andra oberoende kohorter. För det tredje, under de akuta omständigheterna under COVID-19-pandemin, utfördes inte alla markörer och undersökningar (t.ex. elektrokardiogram, ultraljudsdatortomografi och magnetresonanstomografi) relaterade till hjärtskador fullt ut och samlades in under hela sjukhusvistelseperioden från alla deltagare. Den ofullständiga datainsamlingen på flera ställen kan leda till förväxlingseffekter på storleken av sambandet mellan markörer för hjärtskador och COVID-19-prognos och dessa markörers prognostiserande prestanda för COVID-19-död. För det fjärde är det på grund av den begränsade urvalsstorleken okänt om dessa myokardiemarkörer också är effektiva när det gäller att förutsäga utfallet av COVID-19 hos patienter med olika komplikationer eller komorbiditeter. För det femte, eftersom alla deltagare i den här studien var inlagda patienter, kan resultaten i den här studien kanske inte fullt ut tillämpas på alla individer i den allmänna befolkningen som är infekterade med SARS-COV-2, t.ex. polikliniska patienter på isoleringsställen eller i samhället. För det sjätte kan det finnas en selektionsbias hos studiepersonerna eftersom myokardmarkörer kan undersökas oftare hos patienter med misstänkt hjärtskada eller med tecken på kardiovaskulära sjukdomar än i den allmänna patientpopulationen. Den obalanserade anamnesen av hjärtsvikt, tidpunkten för intagningen och tillgången till medicinska resurser kan också införa förväxlingsfaktorer i vår slutsats. Sambanden mellan hjärtbiomarkörer och COVID-19-mortalitet och de exakta gränsvärdena för dessa markörer för COVID-19-prognos med adekvat sensitivitet och specificitet i hela patientpopulationen måste därför undersökas ytterligare i storskalig allmänbefolkning och i rigoröst utformade prospektiva studier och randomiserade kontrollerade prövningar.

Sammanfattningsvis var det onormala kardiella biomarkörmönstret hos COVID-19-patienter signifikant förknippat med ökad dödlighetsrisk, och de nyligen fastställda COVID-19-prognostiska gränsvärdena för hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK och MYO visade sig vara mycket lägre (≈50 %) än de övre normala referensgränserna för den allmänna befolkningen. Det är kliniskt betydelsefullt att de fluktuerande nivåerna av myokardbiomarkörer bör övervakas intensivt och att patienter med förhöjda nivåer av dessa biomarkörer bör ingripas i tid för att förbättra prognosen för COVID-19. Våra resultat stöder ytterligare prospektiva studier och randomiserade kontrollerade kliniska prövningar för att noggrant validera risktrösklarna och den exakta effekten av myokardskador för personer med COVID-19.

Perspektiv

För att korrekt utvärdera patienter med COVID-19 vid intagningen bör tröskelvärdet för abnormitet för hs-cTnI, CK-MB, (NT-pro)BNP, CK och MYO vid intagningen vara lägre än det för närvarande rekommenderade laboratorieområdet. Användning av standardreferenslaboratoriernas gränsvärden kan underskatta omfattningen av hjärtskadan. Mätning av hjärtspecifika biomarkörer och korrekt tolkning vid intagningen kan bidra till att identifiera COVID-19-patienter med en högriskbana. Förhöjningarna kan bidra till att ge referenser för hantering, övervakning och rekrytering till prospektiva studier och randomiserade kontrollerade kliniska prövningar.

Acknowledgments

J.-J. Qin, X. Cheng, F. Zhou och F. Lei utformade studien, samlade in och analyserade data och skrev manuskriptet. G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang och A. Blet utformade studien och skrev manuskriptet. J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang och D. Xiang samlade in och granskade kliniska, laboratorie- och radiologiska data. Y.-M. Liu och J. Chen utförde den statistiska analysen. Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao och Z.-G. Hon redigerade manuskriptet och gav värdefulla förslag till studiens utformning och dataanalys. H. Wang, L. Liu, W. Mao, P. Luo, Y. Yan, P. Ye, M. Chen, G. Chen, L. Zhu, X. Huang, B.-H. Zhang och Y. Yan granskade, tolkade och kontrollerade kliniska data. Y. Wang, P.P. Liu och H. Li bidrog i lika stor utsträckning, utformade projektet, redigerade manuskriptet och övervakade studien. Alla författare har godkänt den slutliga versionen av denna artikel.

Supplementärt material

Online tabeller I-X

Online figurer I-V

Fotnoter