VARNINGAR
Inkluderas som en del av avsnittet ”FÖRSKRIVNINGAR”
FÖRSKRIVNINGAR
Förändringar i den endokrina funktionen
Suppression av den hypotalamiska-hypofysen binjureaxeln (HPA-axeln), Cushings syndrom och hyperglykemi. Övervaka patienterna med avseende på dessa tillstånd vid kronisk användning.
Kortikosteroider kan ge reversibel suppression av HPA-axeln med risk för glukokortikosteroidinsufficiens efter avslutad behandling. Läkemedelsinducerad sekundär binjurebarksinsufficiens kan minimeras genom gradvis minskning av dosen. Denna typ av relativ insufficiens kan kvarstå i månader efter att behandlingen avbrutits; därför bör hormonbehandling återupptas i varje stressituation som uppstår under denna period.
Då mineralokortikoidsekretionen kan vara nedsatt bör salt och/eller en mineralokortikoid administreras samtidigt. Tillägg av mineralokortikoid är särskilt viktigt under spädbarnstiden.
Metabolisk clearance av kortikosteroider minskar hos hypotyreösa patienter och ökar hos hypertyreoida patienter. Förändringar i patientens sköldkörtelstatus kan göra det nödvändigt att justera doseringen.
Ökade risker relaterade till infektioner
Kortikosteroider kan öka riskerna relaterade till infektioner med någon patogen, inklusive virus-, bakterie-, svamp-, protozo- eller helminthiska infektioner. Graden av kortikosteroidadministrationens dos, väg och varaktighet som korrelerar med de specifika infektionsriskerna är inte väl karakteriserad, men med ökande doser av kortikosteroider ökar förekomsten av infektiösa komplikationer.
Kortikosteroider kan maskera vissa tecken på infektion och kan minska motståndskraften mot nya infektioner.
Kortikosteroider kan förvärra infektioner och öka risken för spridd infektion. Användningen av Orapred vid aktiv tuberkulos bör begränsas till de fall av fulminerande eller spridd tuberkulos där kortikosteroiden används för behandling av sjukdomen tillsammans med en lämplig antituberkulös regim.
Skycklingar och mässling kan ha ett allvarligare eller till och med dödligt förlopp hos icke-immuna barn eller vuxna på kortikosteroider. Hos barn eller vuxna som inte har haft dessa sjukdomar bör särskild försiktighet iakttas för att undvika exponering. Om en patient utsätts för vattkoppor kan profylax med varicella zoster immunglobulin (VZIG) vara indicerat. Om patienten utsätts för mässling kan profylax med samlat intramuskulärt immunglobulin (IG) vara indicerat. Om vattkoppor utvecklas kan behandling med antivirala medel övervägas.
Kortikosteroider ska användas med stor försiktighet hos patienter med känd eller misstänkt Strongyloidesinfektion (trådmask). Hos sådana patienter kan kortikosteroidinducerad immunosuppression leda till Strongyloides hyperinfektion och spridning med utbredd larvvandring, ofta åtföljd av allvarlig enterokolit och potentiellt dödlig gramnegativ septikemi.
Kortikosteroider kan förvärra systemiska svampinfektioner och bör därför inte användas i närvaro av sådana infektioner om de inte behövs för att kontrollera läkemedelsreaktioner.
Kortikosteroider kan öka risken för reaktivering eller exacerbation av latent infektion. Om kortikosteroider är indicerade hos patienter med latent tuberkulos eller tuberkulinreaktivitet är noggrann observation nödvändig eftersom reaktivering av sjukdomen kan förekomma. Under långvarig kortikosteroidbehandling bör dessa patienter få kemoprofylax.
Kortikosteroider kan aktivera latent amebiasis. Därför rekommenderas att latent eller aktiv amebiasis utesluts innan kortikosteroidbehandling inleds hos alla patienter som har tillbringat tid i tropikerna eller hos alla patienter med oförklarlig diarré.
Kortikosteroider ska inte användas vid cerebral malaria.
Förändringar i kardiovaskulär/renal funktion
Kortikosteroider kan orsaka förhöjt blodtryck, salt- och vattenretention och ökad utsöndring av kalium och kalcium. Dessa effekter är mindre sannolika med de syntetiska derivaten utom när de används i stora doser. Saltrestriktion i kosten och kaliumtillskott kan vara nödvändigt. Dessa medel bör användas med försiktighet hos patienter med hypertoni, kongestiv hjärtsvikt eller njurinsufficiens.
Litteraturrapporter tyder på ett samband mellan användning av kortikosteroider och ruptur av vänster ventrikels fria vägg efter en nyligen inträffad hjärtinfarkt; därför bör terapi med kortikosteroider användas med försiktighet hos dessa patienter.
Användning hos patienter med gastrointestinala störningar
Det finns en ökad risk för gastrointestinal (Gl) perforation hos patienter med vissa Gl-störningar. Tecken på Gl-perforation, såsom peritoneal irritation, kan maskeras hos patienter som får kortikosteroider.
Kortikosteroider ska användas med försiktighet om det finns en sannolikhet för förestående perforation, abscess eller andra pyogena infektioner; divertikulit; färska tarmanastomoser; och aktivt eller latent peptiskt sår.
Beteende- och humörstörningar
Användning av kortikosteroider kan förknippas med effekter på centrala nervsystemet som sträcker sig från eufori, sömnlöshet, humörsvängningar, personlighetsförändringar och allvarlig depression till uppriktigt psykotiska manifestationer. Även befintlig känslomässig instabilitet eller psykotiska tendenser kan förvärras av kortikosteroider.
Minskad bentäthet
Kortikosteroider minskar benbildningen och ökar benresorptionen både genom sin effekt på kalciumregleringen (dvs. minskar absorptionen och ökar utsöndringen) och genom att hämma osteoblastfunktionen. Detta, tillsammans med en minskning av benets proteinmatris sekundärt till en ökad proteinkatabolism och minskad könshormonproduktion, kan leda till hämning av bentillväxten hos barn och ungdomar och utveckling av osteoporos i alla åldrar. Särskild hänsyn bör tas till patienter med ökad risk för osteoporos (t.ex, postmenopausala kvinnor) innan kortikosteroidbehandling inleds och bentätheten bör övervakas hos patienter med långvarig kortikosteroidbehandling.
Oftalmiska effekter
Långvarig användning av kortikosteroider kan ge upphov till posteriora subkapsulära grå starr, glaukom med möjlig skada på synnerverna och kan främja etableringen av sekundära okulära infektioner på grund av svamp eller virus.
Användning av orala kortikosteroider rekommenderas inte vid behandling av optikusneurit och kan leda till en ökad risk för nya episoder.
Intraokulärt tryck kan bli förhöjt hos vissa individer. Om steroidbehandlingen fortsätter i mer än 6 veckor ska det intraokulära trycket övervakas.
Patienter med okulär herpes simplex
Kortikosteroider ska användas med försiktighet hos patienter med okulär herpes simplex på grund av möjlig kornealperforation. Kortikosteroider ska inte användas vid aktiv okulär herpes simplex.
Vaccination
Administrering av levande eller levande försvagade vacciner är kontraindicerat hos patienter som får immunsuppressiva doser av kortikosteroider. Dödade eller inaktiverade vacciner kan administreras; svaret på sådana vacciner kan dock inte förutsägas. Immuniseringsförfaranden kan genomföras hos patienter som får kortikosteroider som ersättningsbehandling, t.ex. för Addisons sjukdom.
Under kortikosteroidbehandling ska patienter inte vaccineras mot smittkoppor. Andra immuniseringsprocedurer bör inte genomföras hos patienter som står på kortikosteroider, särskilt inte vid höga doser, på grund av möjliga risker för neurologiska komplikationer och bristande antikroppssvar.
Effekt på tillväxt och utveckling
Långvarig användning av kortikosteroider kan ha negativa effekter på tillväxt och utveckling hos barn. Tillväxt och utveckling hos pediatriska patienter med långvarig kortikosteroidbehandling bör övervakas noggrant.
Embryo-Fetal Toxicitet
Prednisolon kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Studier på människa tyder på en liten men inkonsekvent ökad risk för orofaciala klyftor vid användning av kortikosteroider under graviditetens första trimester. Publicerade djurstudier visar att prednisolon är teratogent hos råttor, kaniner, hamstrar och möss med ökad förekomst av gomspalt hos avkomman. Intrauterin tillväxtbegränsning och minskad födelsevikt har också rapporterats vid användning av kortikosteroider under graviditeten, men det underliggande moderliga tillståndet kan också bidra till dessa risker. Om detta läkemedel används under graviditet, eller om patienten blir gravid under användning av detta läkemedel, ska patienten rådfrågas om den potentiella skadan på fostret .
Neuromuskulära effekter
Och även om kontrollerade kliniska prövningar har visat att kortikosteroider är effektiva när det gäller att påskynda upplösningen av akuta exacerbationer av multipel skleros, så visar de inte att de påverkar det slutgiltiga utfallet eller den naturliga sjukdomsutvecklingen. Studierna visar dock att det krävs relativt höga doser av kortikosteroider för att påvisa en signifikant effekt. .
En akut myopati har observerats vid användning av höga doser kortikosteroider, som oftast förekommer hos patienter med störningar i den neuromuskulära överföringen (t.ex. myasthenia gravis) eller hos patienter som får samtidig behandling med neuromuskulärt blockerande läkemedel (t.ex. pancuronium). Denna akuta myopati är generaliserad, kan involvera ögon- och andningsmusklerna och kan resultera i quadripares. Förhöjning av kreatininkinas kan förekomma. Klinisk förbättring eller återhämtning efter att kortikosteroiderna har upphört kan kräva veckor till år.
Kaposi sarkom
Kaposi sarkom har rapporterats förekomma hos patienter som får kortikosteroidbehandling, oftast för kroniska tillstånd. Avbrytande av kortikosteroider kan leda till klinisk förbättring.
Nonklinisk toxikologi
Carcinogenes, mutagenes, försämring av fertilitet
Orapred har inte formellt utvärderats i karcinogenicitetsstudier. Genomgång av den publicerade litteraturen identifierade potentialen för malignitet vid doser inom det terapeutiska intervallet. I en 2-årig studie utvecklade manliga Sprague-Dawley-råttor som administrerades prednisolon i dricksvatten vid en uppskattad kontinuerlig daglig prednisolonförbrukning på 368 mcg/kg/dag (motsvarande 3,5 mg/dag hos en individ på 60 kg baserat på en jämförelse med mg/m2 kroppsyta) ökad incidens av hepatiska adenom. Ovanlig administrering av prednisolon resulterade dock inte i malignitet. I en 18-månadersstudie framkallade intermittent (1, 2, 4,5 eller 9 gånger per månad) oral giva av 3 mg/kg prednisolon inte tumörer hos kvinnliga Sprague-Dawley-råttor (motsvarande 29 mg hos en individ på 60 kg baserat på en jämförelse av mg/m2 kroppsyta).
Orapred har inte formellt utvärderats med avseende på genotoxicitet. I publicerade studier var prednisolon dock inte mutagent med eller utan metabolisk aktivering i Ames bakteriella omvända mutationsanalys med Salmonella typhimurium och Escherichia coli, eller i en däggdjurscellsgenmutationsanalys med muslymfom L5178Y-celler, i enlighet med gällande utvärderingsstandarder. I en publicerad studie av kromosomavvikelser i Chinese Hamster Lung (CHL)-celler sågs en liten ökning av förekomsten av strukturella kromosomavvikelser med metabolisk aktivering vid den högsta testade koncentrationen, men effekten verkar dock vara tvetydig.
Orapred har inte formellt utvärderats i fertilitetsstudier. Ändringar i spermiernas motilitet och antal samt menstruationsstörningar har dock beskrivits vid klinisk användning.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Risksammanfattning
Baserat på fynd från studier på människa och djur kan kortikosteroider, inklusive Orapred, orsaka fosterskador när de administreras till en gravid kvinna (se Data) . Publicerade epidemiologiska studier tyder på en liten men inkonsekvent ökad risk för orofaciala klyftor vid användning av kortikosteroider under första trimestern. Intrauterin tillväxtbegränsning och minskad födelsevikt har också rapporterats vid användning av kortikosteroider under graviditeten hos modern; dock kan det underliggande tillståndet hos modern också bidra till dessa risker (se Kliniska överväganden). Publicerade djurstudier visar att prednisolon är teratogent hos råttor, kaniner, hamstrar och möss med ökad förekomst av gomspalt hos avkomman (se uppgifter). Rådge en gravid kvinna om den potentiella skadan på ett foster.
Den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, missfall eller andra negativa utfall. I USA:s allmänna population är den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 till 4 % respektive 15 till 20 %.
Kliniska överväganden
Fetala/neonatala biverkningar
Fosterbarn som föds till gravida kvinnor som fått kortikosteroider ska övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på hypoadrenalism .
Data
Human Data
Publicerade epidemiologiska studier om sambandet mellan prednisolon och fosterutfall har rapporterat inkonsekventa resultat och har viktiga metodologiska begränsningar. Flera kohort- och fallkontrollerade studier på människor rapporterar att användning av kortikosteroider hos modern under första trimestern ökar incidensen av läpp- och gomspalt med eller utan gomspalt från cirka 1/1000 spädbarn till 3-5/1000 spädbarn; en risk för orofaciala klyftor har dock inte rapporterats i alla studier. Metodologiska begränsningar i dessa studier är bland annat icke-randomiserad design, retrospektiv datainsamling och oförmåga att kontrollera för störande faktorer som underliggande sjukdom hos modern och användning av samtidig medicinering.
Två prospektiva fallkontrollstudier visade minskad födelsevikt hos spädbarn som exponerats för kortikosteroider från moderns sida i livmodern. Hos människor verkar risken för minskad födelsevikt vara dosrelaterad och kan minimeras genom att administrera lägre kortikosteroiddoser. Det är troligt att underliggande tillstånd hos modern bidrar till intrauterin tillväxtbegränsning och minskad födelsevikt, men det är oklart i vilken utsträckning dessa tillstånd hos modern bidrar till den ökade risken för orofaciala klyftor.
Djurdata
Publicerad litteratur visar att prednisolon har visat sig vara teratogent hos råttor, kaniner, hamstrar och möss med ökad förekomst av gomspalt hos avkomman, vilket stödjer de kliniska uppgifterna. I teratogenicitetsstudier förekom gomspalt tillsammans med en förhöjd fetaletalitet (eller ökning av resorptioner) och minskad kroppsvikt hos foster hos råttor vid maternella doser på 30 mg/kg (motsvarande 290 mg hos en individ på 60 kg baserat på en jämförelse av mg/m2 kroppsyta) och högre. Gomspalt observerades hos möss vid en maternell dos på 20 mg/kg (motsvarande 100 mg hos en individ på 60 kg baserat på mg/m2 jämförelse). Dessutom observerades förträngning av ductus arteriosus hos foster från dräktiga råttor som exponerats för prednisolon.
Laktation
Risksammanfattning
Prednisolon finns i mänsklig mjölk. Publicerade rapporter tyder på att spädbarnens dagliga doser uppskattas till mindre än 1 % av moderns dagliga dos. Inga negativa effekter hos det ammade spädbarnet har rapporterats efter moderlig administrering av prednisolon under amning. Det finns inga tillgängliga uppgifter om prednisolons effekter på mjölkproduktionen. Höga doser av kortikosteroider som administreras till ammande kvinnor under långa perioder kan potentiellt ge upphov till problem hos det ammade spädbarnet, inklusive tillväxt och utveckling, och störa den endogena kortikosteroidproduktionen (se Kliniska överväganden).De utvecklingsmässiga och hälsomässiga fördelarna med amning ska övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av Orapred och eventuella negativa effekter på det ammade barnet av Orapred eller av moderns underliggande tillstånd.
Kliniska överväganden
För att minimera exponeringen ska den lägsta dosen förskrivas till en ammande kvinna för att uppnå önskad klinisk effekt.
Pediatrisk användning
Den effektiva och säkra effekten och säkerheten av prednisolon i den pediatriska populationen baseras på det väletablerade effektförloppet av kortikosteroider, som är likartat i pediatriska och vuxna populationer. Publicerade studier ger belägg för effekt och säkerhet hos pediatriska patienter för behandling av nefrotiskt syndrom (>2 års ålder) och aggressiva lymfom och leukemier (>1 månads ålder). Vissa av dessa slutsatser och andra indikationer för pediatrisk användning av kortikosteroider, t.ex. svår astma och väsande andning, är dock baserade på adekvata och välkontrollerade prövningar som utförts på vuxna, med utgångspunkt i att sjukdomsförloppet och deras patofysiologi anses vara väsentligt likartade i de båda populationerna.
De negativa effekterna av prednisolon hos pediatriska patienter är likartade med dem hos vuxna . Liksom vuxna bör pediatriska patienter observeras noggrant med frekventa mätningar av blodtryck, vikt, längd, intraokulärt tryck och klinisk utvärdering för förekomst av infektion, psykosociala störningar, tromboembolism, magsår, grå starr och osteoporos. Barn som behandlas med kortikosteroider på något sätt, inklusive systemiskt administrerade kortikosteroider, kan uppleva en minskning av sin tillväxthastighet. Denna negativa inverkan av kortikosteroider på tillväxten har observerats vid låga systemiska doser och i avsaknad av laboratoriebevis för undertryckande av HPA-axeln (dvs. cosyntropinstimulering och basala kortisolplasmanivåer).
Växthastighet kan därför vara en känsligare indikator på systemisk kortikosteroidexponering hos barn än vissa vanligt förekommande tester av HPA-axelns funktion. Den linjära tillväxten hos barn som behandlas med kortikosteroider oavsett väg bör övervakas, och de potentiella tillväxteffekterna av långvarig behandling bör vägas mot de kliniska fördelar som erhållits och tillgången till andra behandlingsalternativ. För att minimera de potentiella tillväxteffekterna av kortikosteroider bör barn titreras till lägsta effektiva dos.
Geriatrisk användning
Ingen övergripande skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan äldre personer och yngre personer, och annan rapporterad klinisk erfarenhet med prednisolon har inte identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter. Incidensen av kortikosteroidinducerade biverkningar kan dock vara ökad hos geriatriska patienter och verkar vara dosrelaterad. Osteoporos är den mest frekventa komplikationen, som förekommer med högre incidens hos kortikosteroidbehandlade geriatriska patienter jämfört med yngre populationer och åldersjämförda kontroller. Förlusterna av benmineraltäthet verkar vara störst tidigt under behandlingen och kan återhämta sig med tiden efter steroidavstängning eller användning av lägre doser (dvs. ≤5 mg/dag). Prednisolondoser på 7,5 mg/dag eller högre, har förknippats med en ökad relativ risk för både vertebrala och icke-vertebrala frakturer, även i närvaro av högre bentäthet jämfört med patienter med involutionell osteoporos.
Rutinmässig screening av geriatriska patienter, inklusive regelbundna bedömningar av benmineraltäthet och inrättande av strategier för att förebygga frakturer, tillsammans med regelbunden översyn av Orapred-indikationen, bör genomföras för att minimera komplikationer och hålla Orapred-dosen på den lägsta acceptabla nivån. Samtidig administrering av bisfosfonater har visat sig fördröja hastigheten av benförlust hos kortikosteroidbehandlade män och postmenopausala kvinnor, och dessa medel rekommenderas i förebyggande och behandling av kortikosteroidinducerad osteoporos.
Det har rapporterats att ekvivalenta viktbaserade doser ger högre totala och obundna prednisolonplasmakoncentrationer och minskad renal och icke-renal clearance hos äldre patienter jämfört med yngre populationer. Det är dock inte klart om doseringsminskningar skulle vara nödvändiga hos äldre patienter, eftersom dessa farmakokinetiska förändringar kan uppvägas av åldersrelaterade skillnader i målorganens reaktionsförmåga och/eller mindre uttalad undertryckning av binjurens frisättning av kortisol. Dosvalet för en äldre patient bör vara försiktigt och vanligtvis börja i den nedre delen av doseringsintervallet, vilket återspeglar den större frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion och av samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.
Detta läkemedel är känt för att till stor del utsöndras av njurarna, och risken för toxiska reaktioner på detta läkemedel kan vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion bör försiktighet iakttas vid val av dos, och det kan vara lämpligt att övervaka njurfunktionen.