Patienter med denna kliniska presentation har betraktats som mest lika andra undergrupper av patienter med den ospecifika benämningen ”kronisk borrelia” och har därför inte ansetts ha bevis på aktiv, obehandlad infektion med B. burgdorferi. Följaktligen är etiologin till deras symtom och eventuella behandlingsrekommendationer fortfarande kontroversiella. Denna grupp av snävt definierade patienter med pågående symtom och en positiv IgG-immunoserologi skulle dock uppfylla CDC:s övervakningskriterier för ”trolig” borrelia. I det kliniska sammanhanget med månader av pågående symtom, avsaknad av en alternativ diagnos, avsaknad av tidigare antibiotikabehandling och en positiv IgG immunoblot blot-serologi föreslår vi att denna patientgrupp har obehandlad, sannolik sen borrelia.
En jämförelse mellan sannolika sena borrelia- och bekräftade sena borrelia-patienter i vårt urval visar vissa likheter. Patienterna i båda grupperna har betydande immunoblotreaktivitet vid IgG-immunoblot blot-analys och överskrider det mycket specifika CDC-kriteriet 5 band cut-off för positivitet. Detta mönster stöder starkt att båda grupperna har exponerats för B. burgdorferi och är förenligt med en diagnos av sen, obehandlad infektion. En positiv serologi är i sig själv inte diagnostisk för en aktiv, obehandlad infektion vid trolig sen borreliainfektion, eftersom den också förekommer i konvalescentfasen vid avslutad borreliainfektion hos de uppskattningsvis 40 % av individerna som aldrig behandlas under den akuta fasen och som aldrig utvecklar sena manifestationer av borreliainfektion. I samband med i övrigt oförklarliga symtom är det dock en rimlig hypotes att patienternas symtom är ett resultat av tidigare obehandlad infektion med B. burgdorferi. Per definition kännetecknas sannolik sen borrelia-sjukdom av patientrapporterade symtom snarare än objektiva sjukdomstecken vid fysisk undersökning, vilket skiljer denna grupp från dem med obehandlad sen borreliaartrit eller neurologisk sjukdom. Typ och kronicitet av symtom i den sannolika gruppen liknar dock mycket en undergrupp av dessa patienter som beskrivs i en tidig observationsserie av obehandlad borrelia sjukdom där 18 % av patienterna utvecklade periartikulära eller muskuloskeletala smärtor i så lång tid som 6 år, men aldrig utvecklade objektiva ledavvikelser . I samma studie fann man även andra patientrapporterade symtom som trötthet (41 %), huvudvärk (16 %), myalgi (9 %) och buksmärta (9 %) utöver objektiva tecken på borreliaartrit.
Dessa tidiga beskrivningar tyder på att distinktionen mellan subjektiva, patientrapporterade symtom och objektiva tecken på sen borreliaartrit kanske inte är absolut. Till exempel kan patientrapporterade symtom på smärta i muskuloskeletala system föregå uppkomsten av objektiv synovit. Dessutom kan det fysiska fyndet av svullnad i lederna vara intermittent, så att det enda beviset på sen borrelia kan vara patientens rapport om symtom vid en viss läkarbedömning.
För övrigt är avsaknaden av läkardokumenterade tecken på tidig sjukdom, inklusive EM, vid sannolik sen borrelia inte oväntad och förnekar inte nödvändigtvis möjligheten att utveckla en sen infektion. Det är känt att EM under den akuta infektionsfasen kanske inte förekommer, kanske inte ses eller feldiagnostiseras, vilket gör att patienterna kan utvecklas till senare sjukdomsstadier . I serier av patienter med sen borreliaartrit rapporteras en historia av EM hos 23 % av patienterna och ”enbart influensaliknande sjukdom” hos 16 % av patienterna som föregick deras diagnos av sen borreliaartrit . Intressant nog rapporterade ungefär en tredjedel av patienterna i vår serie med trolig sen borrelia sjukdom en historia av utslag vid sjukdomens början som aldrig dokumenterades eller behandlades av läkare.
Inteftersom orsakssambandet mellan symtom och infektion vid trolig sen borrelia sjukdom kan bevisas patologiskt måste den praktiserande läkaren väga den relativa risken och nyttan med antibiotikabehandling i denna patientgrupp. Upptäckten att 8/12 patienter med trolig sen borrelia så småningom fick antibiotikabehandling för borrelia innan de senare remitterades för utvärdering visar att nuvarande praxis i samhället ofta är att behandla dessa patienter. Behandlingsmetoden för denna patientgrupp har inte tydligt beskrivits i den medicinska litteraturen, och en nyligen genomförd genomgång tyder på att det är osannolikt att behandlingen skulle ge några fördelar. Resultatet att 75 % av de sannolika sena borrelia-patienterna rapporterade en kliniskt signifikant förbättring med lämplig behandling av borrelia är förenligt med behandlingsresultaten vid bekräftad sen borreliaartrit, där 90 % av patienterna reagerar på en eller flera antibiotikabehandlingar. 10 % av patienterna med säker sen borrelia svarar inte helt på antibiotika och beskrivs som antibiotikaresistenta sena borreliaartriter. Patofysiologin för detta syndrom är inte helt klarlagd, även om det föreslås vara en autoimmunbaserad process och den pågående bakterieinfektionens roll i processen fortfarande undersöks. De långsiktiga resultaten för patienter med kvarstående symtom efter antibiotikabehandling av trolig sen borrelia är oklara. I vår lilla fallserie fick 4/9 (44 %) av patienterna återfall i symtomen efter den första antibiotikabehandlingen, vilket tyder på att en del av patienterna med trolig sen borrelia kommer att utveckla PTLDS. Framtida studier behövs för att bedöma effektiva behandlingsmetoder på ett kontrollerat sätt.
Vårt urval av sannolik sen borrelia visade också vissa skillnader och vissa likheter jämfört med patienter med PTLDS. Patienter med trolig sen borrelia hade liknande andel patientrapporterade symtom på smärta, trötthet och kognitiva besvär som patienter med PTLDS. Till skillnad från patienterna med PTLDS hade vår grupp av troliga sena borrelia-patienter inte tidigare diagnostiserats med borrelia, och de hade inte heller tidigare behandlats med antibiotika för borrelia. Den högre andelen IgG-seroreaktivitet hos patienter med trolig sen borrelia står också i kontrast till patienter med PTLDS, som alla har en historia av läkardokumenterad tidig borrelia och varierande serologisk reaktivitet. Den lägre graden av seroreaktivitet bland dem med PTLDS förklaras sannolikt av exponering för tidig, effektiv antibiotika under den akuta infektionen, vilket är känt för att potentiellt avtrubba det serologiska svaret på infektion med B. burgdorferi . Det står också i kontrast till patienter med andra, icke-Lyme-diagnoser och patienter med medicinskt oförklarliga symtom, som alla saknade IgG-immunoblot-seropositivitet på en nivå som uppfyllde CDC:s övervakningskriterier för borrelia. Tills en guldstandard med hög känslighet för exponering för B. burgdorferi blir tillgänglig kommer andelen patienter med medicinskt oförklarliga symtom som beror på exponering för B. burgdorferi-infektion att förbli okänd. På grund av serologins begränsningar när det gäller att dokumentera tidigare exponering för B. burgdorferi vid tidig antibiotikabehandling av borrelia är falldefinitionen för PTLDS kliniskt baserad. I ett försök att öka specificiteten kan definitionen förlora i känslighet genom att utesluta patienter med symtomdebut mer än 6 månader efter antibiotikabehandlingen eller genom att utesluta dem med vanliga preexisterande tillstånd som t.ex. lindrig depression. Eftersom många patienter utan specifik diagnos och med medicinskt oförklarliga symtom hade dåligt dokumenterade tidigare medicinska anamneser kan vi inte utesluta att vissa kan ha haft en oigenkänd eller odokumenterad tidig borrelia som behandlades, vilket resulterade i oigenkänd PTLDS.
De observerade demografiska skillnaderna som hittades mellan sjukdomsgrupperna i vårt urval motiverar också ytterligare forskning. Den yngre, kvinnliga dominansen i den medicinskt oförklarade gruppen kan återspegla inkluderingen av patienter med syndrom som fibromyalgi och kroniskt trötthetssyndrom, som är kända för att ha en kvinnlig dominans. Möjligheten förblir dock outforskad att vissa kriterier för inkludering eller exkludering av grupper, eller andra faktorer såsom mönster av interaktion med hälso- och sjukvårdssystemet, kan vara förknippade med specifika demografiska egenskaper.
I tidigare rekommendationer har det sagts att sannolikheten för borrelia hos patienter utan anamnes på objektiva manifestationer före testet är för låg för att motivera testning och behandling . Rekommendationer för testning av borrelia hos patienter utan objektiva fysiska fynd har baserats på antaganden om att sjukdomsincidensen i denna population är låg och inte signifikant högre än i den allmänna befolkningen i en låg- eller måttligt endemisk region (uppskattningar av sannolikheten för pre-testning på 0,1-0,01 %). Våra resultat tyder på att sannolikheten före test kan vara betydligt högre än dessa uppskattningar hos patienter med symtom som utvärderas i ett endemiskt område med borrelia; närmare det antagande på 6 % som har använts för patienter med fibromyalgi-liknande symtom från ett område med mycket hög incidens. Detta antagande om högre sjukdomsprevalens leder till en sannolikhet efter testet på cirka 25 %, vilket är mer än dubbelt så mycket som vad som har rapporterats i tidigare analyser . Bland dem med sannolik sen borrelia-sjukdom tyder en patientrapporterad historia av utslag på att sannolikheten för borrelia-sjukdom före testet (och därmed det prediktiva värdet av ett positivt serologiskt resultat hos vissa utvalda patienter med mycket betydande historik) kan vara ännu högre. Vi föreslår att hos patienter från endemiska Lyme-regioner är det rimligt att överväga en eventuell diagnos av sannolik sen Lyme-sjukdom vid oförklarlig sjukdom och en historia som i hög grad tyder på exponering för Lyme-sjuka. Dessa patienter kan ha nytta av testning av IgG-antikroppar för att bekräfta exponering för B. burgdorferi och för att antyda möjligheten av sen obehandlad infektion.
Det finns flera viktiga begränsningar i denna studie och framtida forskning är motiverad. För det första förlitade sig den retrospektiva karaktären av uppgifterna till stor del på patienternas självrapportering samt på serologiska resultat från flera kommersiella laboratorier och tidigare medicinska journaler från flera läkarmottagningar. På grund av detta var resultaten av tester för andra fästingburna infektioner som babesios, anaplasmos, ehrlichios, bartonellos och rickettsios i allmänhet inte tillgängliga och togs inte med i denna rapport. Serologins okänslighet för tidig diagnos av borrelia och för att dokumentera avlägsen exponering för B. burgdorferi-infektion kan ha lett till oavsiktlig felklassificering av ett okänt antal fall som för närvarande definieras som medicinskt oförklarade och lett till en underskattning av det verkliga antalet fall av borrelia eller PTLDS. Extrapolering av våra resultat hos patienter med sannolik sen borrelia till det mycket större antalet patienter med ”syndrom”-diagnoser som fibromyalgi, kroniskt trötthetssyndrom och medicinskt oförklarliga symtom kommer att stå i fokus för framtida undersökningar när bättre biomarkörer för borrelia och exponering för B. burgdorferi blir tillgängliga.
Den eventuella könsrelaterade skillnaden i utförandet av serologiska tester för borrelia kan dessutom ytterligare komplicera förmågan att fastställa exponering för B. burgdorferi och att ställa den korrekta diagnosen av borrelia. Möjligheten finns för minnesfel eller andra bias, särskilt bland patienter som är ivriga att märka tidigare oförklarliga symtom. Även om uppgifternas retrospektiva karaktär inte är idealisk, vill vi hävda att möjligheten till prospektiva studier som fångar denna undergrupp av patienter är utmanande. Slutligen, på grund av den lilla urvalsstorleken i vår fallserie, behövs ytterligare studier med större urvalsstorlekar för att se om våra resultat är replikerbara.