Kommentar
Betydelsen av den nyligen genomförda studien av Glauser et al. från Childhood Absence Epilepsy Study Group (1) kan bäst uppskattas i sitt historiska sammanhang. ”Absence” som term för att beskriva anfall introducerades av Poupart 1705 och följdes senare av termerna ”petit mal” 1838 och ”pyknolepsi” 1916 (2). Adie (1924) har fått skulden för att ha introducerat den sistnämnda termen i den engelska litteraturen (3). Detta var inte en trivial fråga, eftersom det ord som härstammar från grekiskan betecknar något som är ”tätt packat”. Definitionen av pyknolepsiepilepsi sträcker sig således längre än den diskreta anfallstypen (frånvaro) och innebär direkt frekvensen av händelserna. Den beskrivning som Adie ger (med lämplig hänvisning till tidigare författare) innehåller elementen i det som skulle bli syndromet Childhood Absence Epilepsy (CAE). Semiotiken för händelserna beskrivs som ”en hämning av de högre psykiska processerna som varar mellan 5-10 sekunder” (….). Barnet sitter eller står med avslappnade lemmar och stirrar tomt framför sig. Ögongloberna kan rulla uppåt, ögonlocken kan flimra, men det förekommer inga krampaktiga rörelser och medvetandet är aldrig helt förlorat. Efter anfallet mår barnet genast bra och fortsätter den avbrutna leken eller uppgiften som om ingenting hade hänt.” (3) Bland de viktigaste beskrivna egenskaperna kan nämnas: ålder vid insjuknandet mellan 4 och 10 år, frekvensen 6-100 anfall per dag, refraktär mot de behandlingar som fanns tillgängliga vid tidpunkten och fullständig upplösning med normal kognition i en situation med ett tidigare normalt barn. Nästa stora framsteg kom 1935 med det banbrytande arbetet av Gibbs et al. som rapporterade att pyknolepsins semiologi korrelerade med ett 3 Hz generaliserat spikvågsmönster på det nyligen utvecklade elektroencefalogrammet (4). Således definierades konstellationen av kännetecken för CAE och omfattade semiologi, anfallsfrekvens, debutålder, prognos och EEG-korrelat.
Trots syndromets uppfattade godartade karaktär ledde behovet av att ge barn symtomlindring under den aktiva fasen av deras epilepsi och verkligheten att inte alla barn spontant slutade med att få anfall till att man använde de tillgängliga antiepileptiska läkemedlen (AED). Det framväxande området läkemedelskemi identifierade ett antal heterocykliska föreningar med antiepileptiska egenskaper, inklusive två, fenobarbital och trimetadion, som hade viss effekt mot frånvaroanfall. Sökandet efter effektivare medel med mer tolerabla biverkningsprofiler ledde till syntesen av metylfenylsuccinimid 1951(5), följt av etosuximid (ESM; ursprungligen rapporterad med laboratorienummer PM 671) 1958 av Zimmerman och Burgemeister (6). I den första rapporten om ESM observerades 109 barn med petit mal, av vilka de flesta hade misslyckats med tidigare mediciner. Detta påminner om de flesta aktuella AED-försök, där patienter som är refraktära mot befintliga AED-preparat rekryteras. Studiens utformning var retrospektiv, inte randomiserad eller blindad. Författarna försökte få fram ett diagnostiskt EEG men kunde inte göra det i alla fall och använde anfallsfrekvens (förmodligen rapporterad av familjen) som baslinje igen som effekten skulle jämföras med. Fullständig anfallsfrihet för hela populationen rapporterades vara 42 % under en genomsnittlig behandlingstid på 44 veckor (intervall 12-96 veckor). Ytterligare 24 % uppnådde 80-99 % minskning av anfallen. Studiepopulationen delades sedan upp i de som hade ren petit mal (pyknolepsi), blandad petit mal, som inkluderade mindre motoriska rörelser, och petit mal i kombination med andra typer av anfall, särskilt grand mal. Det rapporterades att 61 % av pyknolepsigruppen hade fullständig kontroll, medan de med blandad petit mal och/eller psykomotoriska anfall hade fullständig kontroll i storleksordningen 21-40 %. Intressant är att kombinationen av rena petit mal- och grand mal-anfall hade en anfallsfri andel på 59 %. Detta visar hur viktigt det är att exakt specificera anfallstyperna med avseende på resultaten av AED-prövningar.
Parallellt med erkännandet av de många anfallstyper som är förknippade med frånvaroepilepsi har man börjat förstå EEG:s roll i diagnosen. Frågan om hur länge spikvågsutbrotten måste vara för att ha ett kliniskt korrelat besvarades av Holmes et al. (7) i en studie som visade att 80 % av individerna hade fördröjda reaktionstider 0,5 sekunder efter en urladdning. Dessutom påvisades att EEG-bevisade anfall ofta missades genom enbart klinisk observation (8, 9).
ESM var den primära medicinen för barn med frånvaroanfall fram till 1974, då den relativt nya AED:n, valproinsyra, rapporterades ha resulterat i 100 % anfallskontroll hos 12 av 17 individer som hade anfall som kännetecknades av frånvaro med eller utan automatismer och som hade ett EEG som visade ett spikvågsmönster (10). Detta ledde till en rad rapporter som jämförde ESM med valproinsyra (VPA) (11-13). År 1982 beskrev Callaghan et al. (11) en studie där patienter med typisk frånvaroepilepsi (exakt definition gavs inte), utan andra anfallstyper och med ett EEG med spikvågor på 3 Hz randomiserades på ett prospektivt sätt för att få något av läkemedlen. Fjorton patienter tilldelades varje grupp, och alla utom fem av dem hade 6 timmars EEG-registrering före behandling och var sjätte månad efter behandlingsstart. Läkemedelsdoserna titrerades i enlighet med rapporter om återkommande anfall från familjerna. Fullständig kontroll definierades genom att inga anfall rapporterades och inga tecken på anfall på video EEG under en sexmånadersperiod, även om det inte gavs några detaljer om förekomsten av epileptiforma urladdningar. Biverkningar omfattade pankreatit och fetma hos en patient vardera i samband med VPA och sömnighet hos en patient på ESM. Fullständig kontroll uppnåddes hos åtta patienter med ESM och hos sex patienter med VPA. Även om antalet var litet visade denna studie relativ likvärdighet för de två läkemedlen i en homogen population av barn med användning av både kliniska och EEG-mått. Noterbart är att den anfallsfria andelen inte var 100 % som Adie beskriver (3).
På 1990-talet visade en serie rapporter (14-16) att lamotrigin (LTG) också var ett effektivt medel vid behandling av frånvaroepilepsi. Denna nya AED hade fördelarna med en låg biverkningsprofil och effektivitet mot de generaliserade tonisk-kloniska anfall som ibland åtföljer CAE. I en randomiserad, öppen studie jämfördes LTG med VPA (17). Studiepopulationen omfattade barn i åldern 3 till 13 år som hade normal utveckling och som nyligen diagnostiserats med typiska frånvaroanfall som var korrelerade med generaliserade spikvågor som uppträdde inom frekvensområdet 2,5 till 4 Hz och som uppträdde spontant eller inducerades av hyperventilation. Totalt 38 barn randomiserades till någon av grupperna, och läkemedelsdoserna ökades tills biverkningar noterades eller maximala milligram-per-kilogramdoser av var och en uppnåddes. Resultatet mättes genom rapport om återkommande anfall och förekomst av absences på video-EEG. Även om ungefär lika stora andelar av VPA- och LTG-grupperna var anfallsfria efter ett år (68,4 % respektive 52,6 %), noterar författarna LTG:s fördröjda effekt, eftersom andelen anfallskontroll var 63,1 % respektive 36,8 % för VPA och LTG efter tre månader, vilket delvis återspeglar den nödvändiga långsamma titreringen av lamotrigin. Biverkningar noterades hos cirka 10 % i VPA-gruppen och hos 32 % i LTG-gruppen; ingen orsakade till att studien avbröts.
Och även om ytterligare AED, inklusive gabapentin (18), levetiracetam (19), zonisamid (20), topiramat (21) och stiripentol (22), har rapporterats ha effekt mot frånvaroanfall i okontrollerade prövningar, har ESM, VPA och LTG förblivit de vanligaste behandlingsalternativen för CAE. Hur ska man då kunna fatta ett välgrundat beslut om vilken medicinering som är optimal för våra patienter? Evidensbaserade behandlingsriktlinjer från International League Against Epilepsy (23) med hjälp av definierade kriterier för evidensens kvalitet och rekommendationer angav att ESM, VPA och LTG alla kunde användas som förstahandsbehandling vid frånvaroepilepsi i barndomen, eftersom det inte fanns några säkra data för att avgöra vilket av dessa som var det bästa läkemedlet. Expertkonsensuspaneler har kommit fram till något olika rekommendationer, där ESM (24) valts av amerikanska epileptologer som första AED vid CAE, medan europeiska kollegor föredrar VPA (25). Nyligen genomförda vetenskapliga översikter visar det aktuella läget. Först granskades randomiserade kliniska prövningar av behandlingen av typiska frånvaroanfall (26) och slutsatsen var att de inte fann ”några tillförlitliga bevis för att informera den kliniska praktiken”. Utformningen av ytterligare prövningar bör vara pragmatisk och jämföra ett läkemedel med ett annat”. I den andra artikeln (27) granskades alla tillgängliga läkemedel mot frånvaroepilepsi och slutsatsen var att de ”fann att en direkt jämförelse av läkemedel var en utmaning på grund av olika studiepopulationer, olika studiedesign och det relativt lilla antalet patienter som ingick i studierna och fallrapporterna”. De kommenterade vidare att valet av AED bör baseras på biverkningsprofiler och att, i avsaknad av högkvalitativa bevis, ”ESM, VPA och LTG är effektiva vid behandling av frånvaroanfall.”
Det är mot denna bakgrund som denna studie av Glauser et al. (1) bör beaktas. Totalt 453 barn rekryterades från 32 platser i USA. Strikta inklusions- och exklusionskriterier (som beskrivs i detalj) användes, bland annat följande: en CAE-diagnos enligt International League Against Epilepsy-kriterierna, bilaterala synkrona spikvågsutladdningar (2,7-5 Hz) som inträffade på en normal bakgrund och registrering av minst ett elektrokliniskt anfall som varade i 3 sekunder eller mer på ett 1 timmes video-EEG. Ytterligare kriterier gällde kroppsstorlek och normal serumkemi. Patienterna tilldelades slumpmässigt till ESM-, VPA- och LTG-grupperna i ungefär lika stort antal. Undersökare, patienter och vårdgivare var blindade för studiens medicinering. Neuropsykologisk utvärdering som utfördes senast 7 dagar efter att studiemedicineringen påbörjats omfattade Connors Continuous Performance Test (CCPT), standardiserad neuropsykologisk utvärdering inom flera domäner, beteende och livskvalitet. Dosen av varje läkemedel ökades empiriskt på grundval av anfallsförekomst och avsaknad av biverkningar. Dosmaxima baserades på kroppsvikt (60 mg/kg/d ESM; 60 mg/kg/d VPA, 12 mg/kg/LTG). Tydligt definierade kriterier för behandlingssvikt omfattade följande: kliniska och/eller elektrografiska anfall vid vecka 16 eller 20, ett eller flera generaliserade tonisk-kloniska anfall samt flera kemiska (t.ex. trombocytopeni) och kliniska (t.ex. pankreatit) toxiciteter. De primära effektmåtten (frihet från behandlingssvikt) vid 16 veckor för varje AED var följande: ESM, 53 %, VPA, 58 % och LTG, 29 %. ESM och VPA skilde sig alltså inte signifikant från varandra, och båda var överlägsna LTG. Det sekundära effektmåttet (uppmärksamhetsstörningar) visade att VPA oftare var förknippat med uppmärksamhetsproblem enligt CCPT jämfört med ESM med en andel på 49 % respektive 33 %. Detta är en exemplarisk studie med avseende på dess prospektiva, dubbelblinda, randomiserade studiedesign, strikta kriterier för inkludering/exkludering av försökspersoner, användning av EEG för att fastställa anfallsfrihet och klart definierade kriterier för behandlingssvikt. Studien är kanske unik genom att använda AED-effektivitet (anfallskontroll och neuropsykologisk toxicitet) som medel för att bestämma optimal behandling.
De största bristerna i denna studie har beskrivits i nyligen gjorda översikter (28, 29) och omfattar följande: kort studietid (20 veckor), osäkerhet om den kliniska betydelsen av förändringen i CCPT-indexet och den höga VPA-dostitrering som krävs, om den är kliniskt tolererbar. Dessa problem är viktiga och kommer förhoppningsvis att åtgärdas genom långtidsuppföljning av studiekohorten. Dessutom kan vi kanske också lära oss mer om kliniska och elektrofysiologiska prediktorer för fortsatt frånvaro och uppkomst av generaliserade tonisk-kloniska anfall. Serum samlades in för att bestämma AED-koncentrationer, så kanske kommer genomiska biomarkörer för effekt, biverkningar och långtidsutfall också att komma fram.