Indianska folk, troligen Chumash och Tongva, har periodvis ockuperat Santa Barbara Island i årtusenden. Arkeologiska fyndplatser från så mycket som 4 000 år sedan har dokumenterats på ön, som kan ha fungerat som en mellanlandningsplats eller tillflyktsort för resenärer mellan fastlandet och de andra kanalöarna.

Ön namngavs av den spanske upptäcktsresanden Sebastián Vizcaíno, som observerade ön den 4 december 1602, som är den festdag som är tillägnad den heliga Barbara. U.S. National Geodetic Survey undersökte ön på 1850-talet. Fiskare och säljägare bodde på ön, inklusive H. Bay Webster nära Webster Point, tills den federala regeringen arrenderade ön till J.G. Howland i juli 1909 för en period på fem år. Alvin Hyder övertog nästa femåriga hyresavtal. Från och med 1916 beboddes ön av bröderna Hyder, Alvin, Clarence och Cleve, med sina familjer. De födde upp får tills de lämnade ön 1922. De enda andra personer som arrenderade ön, innan den blev en del av nationalmonumentet 1938, var Arthur McLelland och Harry Cupit från 1929 till 1932.

År 1852 jagade Charles Melville Scammon i briggen Mary Helen nordliga elefantsälar och sjölejon på Santa Barbara Island. I december 1934 tillbringade ångbåten California en vecka för ankar utanför ön och bearbetade blå-, fin- och kaskelotvalar som fångades av hennes två ångdrivna valfångare Hawk och Port Saunders.

USA:s fyrbåtsstyrelse uppförde en fyr på öns nordvästra sida 1928, följt av en andra fyr på det sydvästra hörnet 1934. Förenta staternas kustbevakning tog över servicen och ersatte det nordvästra tornet med ett solcellsdrivet ståltorn 1980. Mellan 1942 och 1946 byggde Förenta staternas flotta en kustbevakningsstation på ön, och på 1960-talet byggde de en fotospårningsstation, men hade lämnat ön i mitten av 1960-talet.:189-191