Wayans, den nionde av tio syskon, föddes i New York City, New York, som son till Elvira Alethia (Green), hemmafru och socialarbetare, och Howell Stouten Wayans, chef för en stormarknad. Hans familj var en gång Jehovas vittnen. Wayans växte upp i Fulton Houses i Manhattans stadsdel Chelsea och har 1989 tagit examen från Bayard Rustin High School for the Humanities.

I Fox’ In Living Color började han som DJ SW-1 och blev senare en av de viktigaste artisterna och arbetade tillsammans med bröderna Dwayne, Keenen (seriens skapare), Damon, Marlon och syster Kim.

Shawn Wayans skapade och spelade tillsammans med Marlon huvudrollen i sitcom-serien The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) och var med och skrev, medproducerade och spelade huvudrollen i filmen Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), i vilken Keenen också medverkade. Wayans gästspelade i avsnitt av MacGyver och Hangin’ with Mr Cooper och gjorde rösten till Toof i den animerade barnserien Waynehead (baserad på bror Damons verkliga barndomsupplevelser).

Efter en biroll i gängdramat New Blood (1999) ökade Wayans filmlycka dramatiskt när han tillsammans med sin bror Marlon spelade huvudrollen i en succéfilm regisserad av deras äldre bror Keenen: Scary Movie (1999-2000), en komisk satir (som han också var med och skrev) om den då aktuella trenden med skräckfilmer som Scream.

Wayans spelade den till synes hemlighetsfulla Ray Wilkins, en roll som han återtog i den lika populära uppföljaren Scary Movie 2 från 2001. Hittills har Wayans inte varit inblandad i efterföljande uppföljare.

Han höll det familjära teamet intakt när han och Marlon spelade huvudrollerna i den av Keenen regisserade komedin White Chicks (2004), där de spelade ett par FBI-agenter som tvingades maskera sig för att vara bortskämda vitblonda arvtagerskor. Shawn fick också en del av berättelsen och manuskriptet till filmen. Wayans slog sig ihop med Marlon och Keenen igen för komedin Little Man från 2006, som Wayans spelade i, var medförfattare till och medproducerade.