Vad är spinal muskelatrofi typ 4?

Spinal muskelatrofi (SMA) är ett genetiskt tillstånd som drabbar nerverna som kontrollerar muskelrörelser – de motoriska nervcellerna.

Det kallas för ”spinal” eftersom de flesta motoriska nervcellerna finns i ryggmärgen. ”Muskulärt” finns i namnet eftersom det främst påverkar de muskler som inte tar emot signaler från motorneuronerna. ’Atrofi’ är den medicinska termen för att de svinner bort eller blir mindre, vilket är vad som i allmänhet händer med musklerna när de inte är aktiva.

Det finns en stor variation i debutålder, symtom och progressionshastighet för SMA och den klassificeras ofta i typ ett till fyra baserat på de fysiska milstolparna som uppnås. Se dokumentet ”Spinal muskelatrofi – en översikt” för en kort beskrivning av de olika typerna.

Vuxna får vanligtvis diagnosen SMA typ 4 under sitt andra eller tredje levnadsårtionde, vanligtvis efter 35 års ålder, även om vissa kan få symtom så tidigt som vid 18 års ålder. Denna typ av SMA är mycket mindre vanlig än typ ett till tre. Symtomen omfattar vanligtvis mild muskelsvaghet, skakningar och ryckningar. SMA typ 4 är också känd som adult onset spinal muskelatrofi.

SMA (alla typer) är en relativt vanlig ”sällsynt sjukdom” ungefär 1 av 6 000 födda barn drabbas, och ungefär 1 av 40 personer är genetiska bärare.

I detta faktablad:
– Vilka är symtomen på SMA typ 4?
– Vad orsakar SMA typ 4?
– Hur diagnostiseras SMA typ 4?
– Vad kan vi förvänta oss i framtiden?
– Vilken forskning bedrivs?
– Jag är bärare av SMA-genen – vad kan jag göra?
– Ytterligare information
– Ordlista

Vad är symptomen på SMA typ 4?

Symtomen på SMA typ 4 inkluderar:
– Mild svaghet och svikt – vanligtvis är det bara musklerna nära kroppens centrum, såsom överarmar och ben, som påverkas
– Symtom på muskelvärk och överansträngning av lederna
– Fina skakningar i fingrar och händer (ryckningar och skakningar)

Svagheten fortskrider mycket gradvis, och påverkar först låren och höfterna och sedan överarmarna och axlarna. Livslängden är normal och musklerna för sväljning och andning påverkas sällan. Personer med SMA typ 4 kan gå med en vinglig gång, men endast ett litet antal patienter behöver så småningom hjälp av rullstol. Trots ett fast mönster av svaghet skiljer sig varje person åt när det gäller i vilken utsträckning han eller hon är påverkad. SMA påverkar inte intelligensen.

Symtomen vid SMA typ 4 liknar dem som ses vid SMA typ 3 men den motoriska svagheten är mindre allvarlig. Det finns också ofta en stor överlappning mellan de olika typerna av SMA. Du kan läsa mer om SMA typ 3 här.

Innsågon behandling?

Tyvärr finns det för närvarande ingen specifik behandling för SMA. Forskningen om en behandling går dock framåt i snabb takt (se nedan) och det finns saker som kan göras för att stödja barn och vuxna med sjukdomen och deras familjer så att de kan uppnå maximal livskvalitet.

Ett multidisciplinärt team av vårdpersonal kommer att behövas för att hantera symtomen på SMA. Teamet kan bestå av specialister inom neurologi, genetik, sjukgymnastik, arbetsterapi och dietik. En vårdkoordinator kan finnas tillgänglig för att hjälpa dig att hantera vården med alla dessa yrkesgrupper.

Fysioterapi och arbetsterapi
En fysioterapeut kan ordinera sträckningsövningar för att hjälpa till att förhindra förkortning av musklerna (kontrakturer) som kan begränsa rörligheten i lederna. Värk, smärta och trötthet är vanligt förekommande hos personer med SMA. Detta beror på att vissa muskler kompenserar för andra muskler som har försvagats, vilket resulterar i överanvändning. En fysioterapeut kan hjälpa till att hantera detta.

Fysioterapi och arbetsterapeutiska bedömningar kan vara användbara för att fastställa lämpliga hjälpmedel, anpassningsutrustning och anpassningar i hemmet/arbetet för att göra det möjligt för människor att behålla sitt oberoende, sin rörlighet och spara energi. Att förebygga fall är också ett mål för fysioterapi och arbetsterapi.

Det rekommenderas att personer med SMA typ 4 gör så mycket fysisk aktivitet som de känner sig bekväma med (utan att överdriva) för att bibehålla allmän fysisk och psykologisk hälsa och välbefinnande. Simning eller hydroterapi kan också vara till stor nytta och tillgång till adaptiv idrott bör också undersökas.

Aandningshälsa och näring
I allmänhet har personer med SMA typ 4 inga problem med sin andning eller sväljning. Men om detta är ett bekymmer kan informationen i faktabladet om SMA typ 3 vara till hjälp.

Det finns en tendens för personer med muskelsvaghet att bli överviktiga på grund av det minskade energibehovet samtidigt som aptiten förblir normal. Förebyggande av överdriven viktökning är viktigt så att extra belastning inte läggs på musklerna. En nutritionist/dietist kan hjälpa till med detta.

Vad orsakar SMA typ 4?

SMA är ett genetiskt tillstånd som orsakas av förändringar i en gen som kallas ”survival motor neuron 1” (SMN1) och som finns på kromosom nummer 5. För att en person ska få SMA måste han eller hon ärva två förändrade SMN1-gener – en från modern och en från fadern.) Detta är vad som kallas ett ”autosomalt recessivt” ärftlighetsmönster.

Föräldrarna till en person med SMA bär vardera på en kopia av den förändrade SMN1-genen och kallas ”bärare”, men de uppvisar vanligen inga tecken och symtom på sjukdomen. Deras andra ”goda” kopia av SMN1-genen räcker för att hålla motorneuronerna friska. För att bärande föräldrar ska få ett barn som drabbas av SMA måste båda föräldrarna föra den förändrade SMN1-genen vidare till sitt barn. Om båda föräldrarna är bärare är sannolikheten att barnet ärver sjukdomen 25 procent, eller 1 på 4. Ungefär 1 av 40 personer är bärare av den förändrade genen som orsakar SMA.

MN1-genförändringen (ofta kallad mutation) innebär vanligen att hela genen saknas eller ibland att en del av genens kod ändras så att genen inte fungerar. SMN1-genens roll i kroppen är att producera ett protein som kallas ”Survival of Motor Neuron” (SMN). Om detta protein inte produceras i tillräcklig mängd börjar motorneuronerna dö. Motorneuronerna är nervceller i ryggmärgen som skickar ut nervfibrer till muskler i hela kroppen och kontrollerar deras rörelse.

Men varför har vissa människor mindre allvarliga typer av SMA? Detta beror främst på förekomsten av en annan liknande gen som heter SMN2. Denna gen producerar flera olika versioner av SMN-proteinet; den producerar dock bara en liten mängd av den fullstora och funktionella versionen. Vissa personer har fler kopior av SMN2-genen vilket resulterar i att betydande mängder SMN-protein i full längd tillverkas. Som en allmän regel har personer med SMA typ 4 fler än fyra kopior av SMN2-genen och som ett resultat av detta är tillståndet inte lika allvarligt som SMA typ 1 och 2, men otillräckliga mängder SMN-protein produceras för att skydda motorneuronerna fullständigt.

SMAs svårighetsgrad kan också bero på nivåerna av andra proteiner som människor naturligt producerar i sin kropp. Dessa kallas ”sjukdomsmodifierare”. Två sådana proteiner som hittills har identifierats är ”plastin 3” och ”ZPR1”. Patienter som naturligt producerar högre mängder av dessa proteiner tenderar att ha mindre allvarliga symtom, men mer forskning krävs för att fullt ut förstå detta.

För vissa personer med SMA typ 4 hittas inga SMN1-genmutationer och ofta kan man i dessa fall inte hitta den genetiska orsaken. Diagnosen baseras på klinisk historia och undersökning.

Hur diagnostiseras SMA typ 4?

Vuxna med SMA typ 4 diagnostiseras vanligtvis i 30-årsåldern. Om symtom och en fysisk undersökning tyder på att en person kan ha SMA är det första diagnostiska testet som görs ett blodprov som letar efter förekomst eller frånvaro av SMN1-genen. Hos cirka 95 % av patienterna med SMA saknas SMN1-genen helt.

Om det genetiska testet visar att SMN1-genen är närvarande görs ytterligare fysisk undersökning för att leta efter symtom som tyder på sällsynta typer av SMA som orsakas av mutationer i andra gener. Andra laboratorietester kan också göras för att utesluta andra neuromuskulära tillstånd, vilket kan omfatta:
– Elektromyografi (EMG) som mäter muskelns elektriska aktivitet. Små inspelningselektroder (nålar) förs in i patientens muskler, vanligtvis i armar och lår, medan ett elektriskt mönster observeras och registreras.
– Test av nervledningshastighet (NCV) utförs för att hjälpa till att bedöma hur väl nerverna fungerar som svar på ett elektriskt stimulus. Små stötar ges upprepade gånger för att hjälpa till att bedöma nervens integritet och funktion.
– Ett blodprov för muskelenzymet ”kreatinkinas” – ett positivt resultat kan tyda på muskeldystrofi.
– Ibland kan läkare begära en muskelbiopsi.

Om dessa tester tyder på en motorneuronsjukdom bör ytterligare genetisk testning för SMN-mutationer genomföras. Hos två till fem procent av patienterna med SMA saknas inte SMN1-genen, utan en del av genens kod har ändrats vilket gör den inaktiv. Testning för denna typ av mutation är mer komplicerad så det kan ta tid att få ett resultat.

Vad kan vi förvänta oss i framtiden?

Det finns en stor variation i symtom och svårighetsgrad av SMA. Detta är viktigt att komma ihåg när man överväger olika aspekter av en individs vård. Ingen person kommer att vara exakt likadan och därför bör behandling och vårdplaner för varje familj skräddarsys för att möta deras individuella behov.

Som med alla former av SMA ökar svagheten med tiden. Idag föredrar de flesta läkare att inte göra rigida förutsägelser om svaghetens allvarlighetsgrad baserat strikt på åldern för debut eftersom gränserna mellan de olika typerna är suddiga. Studier har visat att den förväntade livslängden för personer med SMA typ 4 inte skiljer sig från den allmänna befolkningen och i allmänhet blir de inte allvarligt handikappade. Graden av funktionsnedsättning är dock mycket varierande, liksom antalet medicinska problem som patienterna kan ställas inför, men med god medicinsk behandling kan personer med detta tillstånd förvänta sig en hög livskvalitet.

Vilken forskning bedrivs?

Det är en spännande tid för SMA-forskningen med flera kliniska prövningar som pågår för att testa lovande nya potentiella behandlingar. Även om de kliniska prövningarna kanske inte alltid omfattar personer med SMA typ 4 förväntas det att om en behandling visar sig vara effektiv för en typ kan den också tillämpas på SMA typ 4, förutsatt att den upplevda fördelen överväger risken för biverkningar.

Genbehandling
Syftet med genterapi för SMA är att introducera en frisk syntetisk kopia av SMN1-genen i motorneuronerna så att SMN-proteinet kan tillverkas. Effektiv leverans av genen till de svårtillgängliga motorneuronerna har fram till helt nyligen ansetts vara en nästan omöjlig utmaning. Flera forskargrupper publicerade 2010 och 2011 resultat av experiment som visar att ett virus som kallas ”adenoassocierat virus typ 9” (AAV9) är effektivt när det gäller att leverera SMN1-genen till motorneuronerna hos möss när den injiceras i blodomloppet. Genterapin förbättrade dramatiskt livslängden och den motoriska funktionen hos möss som hade svår SMA.

I juni 2014 inleddes en klinisk fas 1-studie av denna typ av genterapi för SMA av det amerikanska företaget Avexis Inc. Försöket kommer att omfatta cirka nio patienter med SMA typ 1 som är yngre än nio månader. Mer information om studien finns på webbplatsen clinicaltrials.gov.

Användning av SMN2-genen
Flera forskningsstrategier innebär att man manipulerar de genetiska instruktionerna som tillhandahålls av SMN2-genen så att mer SMN-protein i full längd kan tillverkas. Vissa forskare upptäcker potentiella läkemedel genom vad som kan betraktas som en ”trial and error”-metod – de testar tusentals molekyler för att hitta några som ökar produktionen av SMN-protein. Andra använder ett mer målinriktat tillvägagångssätt – de utformar specifikt läkemedel för att ändra det sätt på vilket SMN2-genen fungerar.

Ett exempel på det förstnämnda tillvägagångssättet är ett potentiellt läkemedel som kallas RG 3039. Vid screening av över 500 000 potentiella läkemedel av forskare i USA upptäcktes en typ av förening som kunde öka produktionen av fullständigt SMN-protein från SMN2-genen. Sammansättningen av denna förening optimerades sedan för att producera läkemedlet RG3039 som testades på möss. Det visade sig förbättra livslängden och olika sjukdomssymptom inklusive motorneuronöverlevnad hos mössen. RG3039 testas nu av Repligen Corporation i en klinisk fas 1-studie på friska frivilliga för att fastställa läkemedlets säkerhet och farmakokinetik (se ordlista nedan). Förhoppningen är att den information som erhålls från dessa fas 1-studier kommer att bidra till den framtida utformningen av kliniska studier av RG3039 för SMA-patienter. Läkemedelsföretaget Pfizer har nu köpt licensen för RG3039 och kommer att fortsätta utvecklingen och testerna. RG3039 är också känt under namnen PF-06687859 och Quinazoline.

En mer målinriktad metod används av Isis Pharmaceuticals som för närvarande testar ett potentiellt läkemedel kallat ISIS-SMNRx i klinisk prövning. ISIS-SMNRx är en antisense-oligonukleotid (AON) – små bitar av genetiskt material som specifikt kan manipulera det sätt på vilket den genetiska koden läses. Syftet med att använda AONs för SMA är att uppmuntra cellerna att producera mer av det fullständiga SMN-proteinet från SMN2-genen. Administrering av ISIS-SMNRx till möss med SMA har tidigare visat sig kunna rikta in sig på många neuromuskulära symtom vilket lett till en stor ökning av överlevnaden.

Isis Pharmaceuticals har rapporterat positiva resultat halvvägs genom två kliniska prövningar f ISIS-SMNRx. Den första av de pågående prövningarna syftar till att testa två olika doser av ISIS-SMNRx hos spädbarn med SMA typ 1 och den andra syftar till att testa fyra olika doser hos barn med de mindre allvarliga typerna 2 och 3 av SMA. I båda studierna är resultaten uppmuntrande och barnen klarar sig bättre än det typiska sjukdomsförloppet. Viktigt är att ISIS-SMNRx har tolererats väl.

I ISIS-SMNRx-försöken ingår endast ett litet antal deltagare och bedömningar har endast gjorts under en kort tidsperiod, så det kommer att krävas ytterligare kliniska prövningar för att ytterligare bedöma säkerheten och effektiviteten. Resultaten hittills är dock tillräckligt uppmuntrande för att det redan finns planer på att inleda större fas 3-studier. Mer information om de kliniska ISIS-studierna.

Skydd av motorneuroner
Olesoxim (TRO19622) är en kolesterolliknande förening som utvecklas av det franska läkemedelsföretaget Trophos. Olesoxime har visat sig skydda nervceller från skador och förbättra neuronernas tillväxt och funktion, effekter som skulle kunna vara fördelaktiga för SMA-patienter.

Efter en framgångsrik fas 1-studie genomförde Trophos en större fas 2-studie med 165 personer med SMA typ 2 och 3, i åldrarna tre till 25 år. Resultaten tillkännagavs i mars 2014. Studien visade att förlust av motorisk funktion förhindrades hos dem som tog olesoxim i två år medan de som tog placebo hade den typiska progressiva förlusten av motorisk funktion. Deltagarna som tog olesoxim hade också färre av de medicinska komplikationer som normalt förknippas med SMA, t.ex. infektioner i de nedre luftvägarna. Säkerheten hos olesoxime bekräftades också och Trophos planerar att ansöka om myndighetsgodkännande i både USA och Europa så snart som möjligt. Mer information om Olesoxime-studien.

Pågående sökningar efter nya läkemedel
Det pågår många pågående insatser för att identifiera andra nya läkemedel för SMA, både inom forskningsinstitutioner och av läkemedelsföretag. Bland de företag som är involverade finns Novartis, Merck, Roche och PTC Therapeutics. I augusti 2013 meddelade PTC Therapeutics att man hade valt ut och kommer att fortsätta utveckla en läkemedelskandidat som har potential att behandla SMA.

Stamceller
En annan behandlingsstrategi som aktivt undersöks för SMA är att använda stamceller för att ersätta de motoriska nervceller som har dött. SMA-möss som behandlats med stamceller uppvisade ökad överlevnad och förbättrad rörlighet samt ökat antal motorneuron. Forskning pågår för att förstå vilken typ av stamceller som är bäst att använda, hur man producerar dessa celler i stort antal och hur man kontrollerar deras utveckling till motorneuroner. California Stem Cell Inc. är särskilt aktivt inom detta område.

Forskningens utmaningar
En av de stora utmaningarna när det gäller att utveckla en behandling för SMA är att bevisa att en behandling fungerar. Svårighetsgraden av symtomen från en patient till en annan är mycket varierande vilket gör det svårt att mäta om ett nytt läkemedel fungerar. Dessutom har patienter med SMA typ 2 och typ 3 ofta en stabil muskelstyrka i månader och år, vilket gör det svårt att upptäcka meningsfulla förändringar, medan spädbarn med SMA typ 1 ofta är för sjuka för att delta i tester av muskelstyrka.

Preklinisk forskning har visat att tidpunkten för behandlingen också kan vara kritisk – en tidig behandling, innan alltför många motoriska nervceller går förlorade, är sannolikt mest framgångsrik. Man vet inte när det är möjligt att behandla personer med SMA, vilket gör det svårt att planera kliniska prövningar som kommer att ge positiva resultat. Om en framgångsrik behandling hittas kan det vara fördelaktigt att införa ett program för screening av nyfödda för SMA, så att behandlingen kan inledas innan symtomen uppträder och motorneuronerna går förlorade.

OBS: Forskningen går framåt i snabb takt, så denna forskningsöversikt är kanske inte aktuell när den läses.

Jag är bärare av SMA-genen – vad kan jag göra?

Om du upptäcker att du är bärare av SMA-genen rekommenderas det att du söker råd hos en genetisk rådgivare. Den genetiska rådgivaren kan hjälpa dig att bättre förstå riskerna och chanserna att få ett barn med SMA. Om du redan har ett barn med SMA kan rådgivaren diskutera med dig alternativ som du kanske vill överväga när det gäller framtida graviditeter.
Preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) är ett alternativ som kan övervägas av vissa par som är bärare av SMA. Det innebär att man använder IVF för att befrukta ägg utanför kroppen och sedan testar de resulterande embryona för den genetiska mutationen. De embryon som inte är påverkade väljs sedan ut för att placeras tillbaka i kvinnans livmoder. Ett annat alternativ är prenatal diagnostik – att testa fostret när kvinnan är gravid. Paret har då möjlighet att välja om de vill fortsätta graviditeten eller inte om fostret är påverkat. Alternativt kan vissa par välja att använda ägg- eller spermadonatorer eller att adoptera ett barn.

Fler information

– Kliniska prövningar – dina frågor besvarade
– A Family Guide to the Standards of Care for Spinal Muscular Atrophy finns i två olika format och på 16 olika språk
– Lär dig mer om patientregister och gå med. Australian Spinal Muscular Atrophy Registry
– Fler forskningsnyheter på MDA:s webbplats
– För definitioner av termer som du inte känner till, ta en titt i vår ordlista
– Du kan få regelbundna uppdateringar genom att bli vän med MDA:s Facebooksida.

Om du har några frågor kan du kontakta oss på MDA:
E-post: [email protected]
Telefon: (03) 9320 9555