Abstract

Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) var tidigare känt som malignt fibröst histiocytom (MFH). Detta sarkom förekommer företrädesvis i extremiteterna och retroperitonealrummet; primärt pulmonalt UPS/MFH är sällsynt. Vi rapporterar en 52-årig kvinna som remitterades till vårt sjukhus med dyspné och svår hosta. En datortomografi (CT) av bröstet visade en lungmassa i den vänstra övre loben och en pleurautgjutning. Cytologi av utgjutningen visade ingen malignitet; tumören ökade dock snabbt i storlek och patientens respiratoriska symtom försämrades. Tumören upptog nästan hela den vänstra övre loben och involverade det intilliggande perikardiet. Hon genomgick vänster övre lobektomi med perikardresektion och rekonstruktion. Postoperativ patologi av det resecerade provet visade odifferentierat lungsarkom, pT4N0M1a stadium IV A, och genetiska analyser avslöjade v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) mutation. Patientens dyspné återkom 1 månad postoperativt, och CT visade på markerad pleurautgjutning. En 18F-fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi visade onormal diffus ackumulering av 18F-fluorodeoxyglukos i den vänstra pleurahålan. Vi inledde fem cykler av kemoterapi med doxorubicin och ifosfamid, och patienten har mått bra utan återfall i 24 månader efter multidisciplinär behandling med kirurgi följt av systemisk kombinationskemoterapi. Vi behandlade framgångsrikt vår patient med primärt pulmonalt UPS/MFH med hjälp av ett multidisciplinärt tillvägagångssätt, även om detta sarkom har en dålig prognos och är okänsligt för både kemoterapi och strålbehandling.

© 2020 Författaren/författarna. Publicerad av S. Karger AG, Basel

Introduktion

Undifferentierat pleomorft sarkom (UPS) var tidigare känt som malignt fibröst histiocytom (MFH), vilket först rapporterades av O’Brien et al. 1964 . MFH passade inte in i någon av de erkända sarkomkategorierna i slutet av 1980-talet, men MFH blev senare den enskilt största sarkomkategorin . År 2013 avklassificerades MFH som en formell diagnostisk enhet och döptes om till ”odifferentierat pleomorft sarkom” av Världshälsoorganisationen. UPS/MFH förekommer i extremiteterna hos 16 % och retroperitoneum hos 68 % av patienterna . Primär pulmonell UPS/MFH är sällsynt och mycket malignt, och det finns inga optimala eller samstämmiga behandlingsstrategier. Vi upplevde en patient med primär pulmonell UPS som uppnådde långsiktigt fullständigt svar med kirurgi följt av kemoterapi. Vi utförde också nästa generations DNA-sekvensering av UPS/MFH-vävnad från denna patient.

Fallbeskrivning

En 52-årig kvinna remitterades till vårt sjukhus på grund av dyspné och svår hosta. Vid det första besöket visade en datortomografi av bröstkorgen en lungmassa i den vänstra övre loben med pleurautgjutning (Fig. 1a). Cytologin av utgjutningen visade ingen malignitet, men bara en månad efter hennes besök hade tumören ökat snabbt i storlek (fig. 1b) och hennes andningssymtom hade förvärrats. Vid den tidpunkten upptog tumören nästan hela den vänstra övre loben och involverade det intilliggande perikardiet. Hon genomgick vänster övre lobektomi med perikardresektion och rekonstruktion. Vi bekräftade lokaliserad pleuradissemination under operationen, vilket bevisades patologiskt. Det resecerade provet mätte 15 cm (maximal storlek), och postoperativ patologi av provet visade en diffus proliferation av blandade spindelformade och cirkulära, mycket atypiska celler, arrangerade i ett karakteristiskt storiformt tillväxtmönster (fig. 2a). Immunohistokemisk färgning visade att tumörcellerna var positiva för vimentin (fig. 2b) och negativa för epitelmarkörer. Enligt dessa fynd diagnostiserades hon med UPS, pT4N0M1a stadium IV A. Genetiska analyser genom nästa generations DNA-sekvensering avslöjade en positiv v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS)-mutation (G12D) vid kodon 12. Uttrycket av programmerad död ligand 1 (PD-L1) var mindre än 1 %. En månad postoperativt visade en upprepad datortomografi en tydlig pleurautgjutning, och patienten upplevde återigen dyspné. Postoperativ 18F-fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi visade onormal och diffus ackumulering av 18F-fluorodeoxyglukos i den vänstra pleurahålan (fig. 1c). Vi inledde fem cykler kemoterapi med doxorubicin och ifosfamid, som inducerade myelosuppression av grad 3 och febril neutropeni, som biverkningar. Patienten har mått bra utan återfall i 24 månader efter multidisciplinär behandling med kirurgi följt av systemisk kombinationskemoterapi (fig. 1d).

Diskussion

UPS/MFH är ett aggressivt mjukdelssarkom som har sitt ursprung i mesenkymala celler. UPS/MFH står för 5-10 % av sarkomerna hos vuxna över 40 år ; sarkomet står dock endast för 0,04-0,2 % av lungtumörerna . Symptomen på primär pulmonell UPS/MFH är bröstsmärta, dyspné, hosta, hemoptys och viktförlust. Vår patient led också av dyspné och svår hosta. Histologiskt sett består tumörerna av ett storiformt arrangemang av mycket pleomorfa och spindelformade celler. UPS/MFH uppvisar inga specifika immunohistokemiska fynd som möjliggör en mer specifik subklassificering , och cellerna färgar endast positivt för vimentin hos de flesta patienter, som hos vår patient. Qorbani et al. rapporterade en kort litteraturgenomgång om primär pulmonell UPS/MFH av 85 patienter som hade rapporterats i den engelska litteraturen sedan 1979. Vi lade till två rapporter och vår patient till denna tidigare rapport. 54 av 88 patienter innehöll fullständiga uppgifter om ålder, kön, tumörens läge, tumörstorlek, behandlingar, lymfkörtelstatus, överlevnadstid och prognos. Därefter sammanfattade och analyserade vi data om primärt pulmonalt UPS/MFH hos 54 patienter. Dessa patienters egenskaper visas i tabell 1. Överlevnadssannolikheterna uppskattades med hjälp av Kaplan-Meier-metoden. Ett p-värde på <0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. Den statistiska analysen genomfördes med SPSS version 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). 33 av 54 patienter var män och 21 var kvinnor. Patienternas ålder varierade från 12 till 86 år med en medelålder på 56,1 år. Tumörens placering var höger sida hos 28 patienter, vänster sida hos 25 patienter och båda sidor hos en patient. Tumörstorleken varierade från 1,7 till 25 cm med en genomsnittlig storlek på 7,3 cm. Lymfkörtelmetastaser var positiva hos 12 patienter och negativa hos 42 patienter. 48 av 54 patienter fick någon kirurgisk behandling, inklusive lobektomi hos 35 patienter, pneumonektomi hos 8 patienter och annan resektion hos 5 patienter. Den totala överlevnaden efter två, fem och tio år var 46,4, 40,2 respektive 34,5 % (fig. 3a). Den totala 5-årsöverlevnaden i gruppen utan lymfkörtelmetastaser och gruppen med lymfkörtelmetastaser var 48,7 respektive 16,7 %, med en signifikant skillnad (p = 0,006) (fig. 3b). Enligt dessa uppgifter kan nodalstatus bidra till prognosen för primär pulmonell UPS/MFH liksom för lungcancer. Den effektiva behandlingen av UPS/MFH är fullständig resektion och lämpligt kirurgiskt förfarande är lobektomi.

Få rapporter har utvärderat effektiviteten av kemoterapi, inklusive kombinationskemoterapi med cyklofosfamid, vincristin, adriamycin och dacarbazin . Edmonson et al. rapporterade att kombinationskemoterapi med doxorubicin och ifosfamid förbättrade svarsfrekvensen och den progressionsfria överlevnaden. Konsensus om standardbehandling för primär pulmonell UPS/MFH har dock inte fastställts. Även om kemoterapi för UPS/MFH i allmänhet inte är en lovande behandlingsmodalitet, uppnådde vår patient långsiktigt fullständigt svar i enlighet med Edmonsonsons rapport . Detta fall är uppmuntrande när det gäller patienter med UPS/MFH, men vi kommer att fortsätta att följa vår patient noga. Behandling med doxorubicin och ifosfamid kan vara mer sannolikt att orsaka myelosuppression jämfört med enbart doxorubicin, och vår patient drabbades av myelosuppression av grad 3 och efterföljande febril neutropeni. Läkare måste samla in och utvärdera data som beskriver både effektivitet och biverkningar av multidisciplinär behandling för denna sällsynta entitet.

I icke-småcellig lungcancer har stora framsteg gjorts i behandlingen i och med tillkomsten av immunkontrollpunktshämmare som nivolumab (antikropp mot programmerad celldöd 1), pembrolizumab (anti-PD-1-antikropp), durvalumab (anti-PD-L1-antikropp), atezolizumab (anti-PD-L1-antikropp) och ipilimumab (antikropp mot cytotoxisk T-lymfocytantigen 4). Hos patienter med avancerade sarkomer i ben och mjuka vävnader visade pembrolizumab lovande aktivitet i SARC028-studien . I denna studie sågs svar på pembrolizumab även i avsaknad av PD-L1-uttryck, men författarna konstaterade att PD-L1-uttryckets roll vid sarkom i mjuka vävnader fortfarande är oklar. Baserat på denna prövning pågår nu en ny fas II-studie där man utvärderar en singelbehandling med anti-PD-1-antikropp och en kombination av anticytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) och anti-PD-1-behandling för kirurgiskt resectable UPS/MFH och dedifferentierat liposarkom . Vi förväntar oss att dessa immunterapier kommer att vara lovande behandlingsmodaliteter för UPS/MFH inom en nära framtid; det behövs dock en specifik biomarkör för att förutsäga effektiviteten och prognosen för immunkontrollpunktshämmare i detta sällsynta sarkom.

UPS/MFH har rapporterats ha genetiska mutationer, som är ansvariga för primär pulmonell UPS/MFH-bildning och progression. Li et al. rapporterade att mutationsfrekvensen för genen tuberous sclerosis complex 2 var 15,64 %, och denna gen aktiverar mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Li et al. rapporterade ett fall av samtidig KRAS-mutation och mutation av phosphatidylinositol 3-kinas p110 subunit alfa (PIK3CA) . Serrano et al. rapporterade också att RAS/mitogenaktiverat proteinkinas (RAS/MAPK) och fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K)/mTOR-banan var aktiverade hos majoriteten av patienterna med UPS/MFH. KRAS är en proto-onkogen som ligger på 12p12.1 och är en ofta förändrad gen, med mutationer som förekommer i 17-25 % av alla cancerformer . Konstitutiv aktivering av signalvägar för tillväxtfaktorer är ansvarig för upprätthållandet av aggressivitet och tumörfenotyp, och bland dessa vägar är det RAS/MAPK- och PI3K/mTOR-vägarna som vanligtvis driver onkogena stimuli i mjukdelssarkomer . Serrano et al. rapporterade att RAS/MAPK aktiverades hos majoriteten av patienterna med UPS och att denna väg bidrog till det aggressiva beteendet hos UPS/MFH. Med tanke på dessa fynd var vår patients medicinska status dire, både före och efter operationen. Den kliniska undersökningen av nya medel som riktar sig mot RAS/MAPK-vägen i UPS/MFH, liksom i andra maligniteter, är brådskande.

Slutsatser

Vår patient med primärt pulmonalt UPS/MFH uppnådde ett långsiktigt komplett svar efter multidisciplinär behandling, trots att detta sarkom har en dålig prognos och är okänsligt för både kemoterapi och strålbehandling.

Acknowledgements

Författarna tackar Takashi Sato, Miho Sagawa och Michie Kojimahara från patologiavdelningen, Aizu Medical Center, Fukushima Medical University för deras utmärkta tekniska arbete och stöd, och Dr Jane Charbonneau, DVM, från Edanz Group (www.edanzediting.com/ac) för att ha redigerat ett utkast av manuskriptet.

Etikförklaring

Behovet av etiskt godkännande har inte krävts för denna fallrapport. Skriftligt samtycke erhölls från patienten för att genomgå de förfaranden som beskrivs i denna rapport. Skriftligt samtycke erhölls från patienten för publicering av denna fallrapport och tillhörande bilder.

Upplysning

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Finansieringskällor

Denna forskning har inte fått något specifikt bidrag från finansieringsorgan inom den offentliga, kommersiella eller icke-vinstdrivande sektorn.

Författarbidrag

M.H. samlade in och sammanställde data och utarbetade artikeln. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. och H.H. hjälpte till med datainsamling. H.S. hjälpte till med att skriva artikeln och godkände slutligen artikeln. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Användning och distribution för kommersiella ändamål kräver skriftligt tillstånd. Dosering av läkemedel: Författarna och förlaget har gjort allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.