BACKGROUND

Hjärtsvikt (HF) är ett komplext syndrom och många definitioner av detta syndrom har presenterats. På senare år har de flesta definitioner betonat behovet av både förekomst av symtom på HF och fysiska tecken på vätskeretention .

Användningen av plasmakoncentrationer av natriuretiska peptider såsom B-typ natriuretisk peptid (BNP) och N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) som ett hjälpmedel för att diagnostisera och stadieindela HF, fatta beslut om sjukhusvistelse/utskrivning och identifiera patienter som löper risk att drabbas av kliniska händelser är evidensbaserad.

Valet av gränsvärde bestämmer den kliniska prestandan för ett biokemiskt test. Ofta används den övre gränsen för referensintervallet för att skilja friska från sjuka. Dessutom måste alla testresultat tolkas i det specifika kliniska sammanhanget.

Referensintervallet för NT-proBNP varierar beroende på kontrollpopulationens karaktär. NT-proBNP-värdena är relaterade till exempelvis ålder och kroppsmasseindex (BMI). Det bör noteras att endast ett fåtal uppgifter finns tillgängliga om friska försökspersoner hos vilka hjärtdysfunktion uteslutits genom ekokardiografi .

Valet av gränsvärde för NT-proBNP beror på den förväntade användningen av testet. I flera prövningar av patienter med akuta symtom har man funnit att det optimala NT-proBNP-gränsvärdet för diagnos av akut HF är betydligt högre än de optimala gränsvärden som observerats i studier av öppenvårdspopulationer. Dessutom skiljer sig gränsvärdena åt för rule-in och rule-out.

Befolkningen åldras. Detta innebär att prevalensen av hjärtsvikt kommer att öka eftersom prevalensen av sjukdomen ökar med åldern. Därför är det relevant att besluta om man ska använda åldersberoende referensintervall för kliniskt biokemiska parametrar eller inte.

GUIDELINJER

Officiella riktlinjer finns för användning av natriuretiska peptider. Exempel är ESC:s riktlinjer för diagnos och behandling av akut och kronisk hjärtsvikt 2008 och NACB:s Biomarkers of acute coronary syndromes and heart failure 2007 .

EESC:s riktlinjer ger specifika gränsvärden i rekommendationerna.

FIG. 1: Flowhart för diagnos av hjärtsvikt (HF) med hjälp av NT-proBNP hos obehandlade patienter med symtom som tyder på HF (utdrag ur ESC-riktlinjerna)

NACB-riktlinjerna nämner inga specifika gränsvärden i rekommendationerna. I texten citerar de dock olika studier och deras resultat. Dessutom presenteras en tabell som visar den kliniska prestandan (sensitivitet, specificitet, prediktiva värden och noggrannhet).

Tabell I: Prediktiva värden vid specifika gränsvärden (Utdrag ur NACB:s riktlinjer)

Gränsvärde, pg/mL	300	450	600	900	1000
Positivt prediktivt värde värde	62 %	68 %	73 %	86 %	78 %
Negativt prediktivt värde	99 %	99 %	97 %	94 %	94 %	91 %

När NACB:s prestanda jämförs med de värden som används i ESC:s rekommendationer, kan man se att vid 400 pg/mL är det negativa prediktiva värdet 99 %; Det är alltså mycket osannolikt att testet vid detta gränsvärde kommer att felklassificera en sjuk person.

Det framgår också att vid värden under 1000 pg/mL är de positiva prediktiva värdena inte tillräckligt höga för att man ska kunna sluta sig till en slutgiltig diagnos utifrån NT-proBNP-resultaten.

Åldersjusterade gränsvärden

När NT-proBNP används som ett kliniskt verktyg för att diagnostisera akut dekompenserad HF tillämpas ofta åldersjusterade gränsvärden, och detta har i flera studier visat sig vara lämpligt. PRIDE-studien är en ofta citerad referens.

Användningen av åldersjusterade gränsvärden kan diskuteras. Vissa kan anta att det med åldern är acceptabelt att ett visst mått av försämring kan förekomma och att det är först när det blir extremt som hälso- och sjukvårdssystemet anser att behandlingen är lämplig. Andra anser att åldersjusterade gränsvärden är användbara i klinisk praxis.

Ålder kan inte vara oberoende förknippat med ökade nivåer av NT-proBNP.

Däremot verkar ett antal avvikelser, som oftare observeras hos äldre patienter, vara signifikant förknippade med risken för förhöjda nivåer av NT-proBNP.

Vi blir alltmer medvetna om korsverkan mellan organen och därför är den totala uppskattningen av en enskild patients biologiska tillstånd, medföljande störningar och klassificering enligt födelseår viktigt för diagnosen och tolkningen av laboratorieresultaten.

Vad som talar för att använda åldersrelaterade gränsvärden är att förutom kardiovaskulära variabler som påverkar koncentrationerna av natriuretiska peptider kan hög ålder (och njurdysfunktion) också leda till högre värden i avsaknad av hjärtsvikt.

Exempel på åldersrelaterade gränsvärden har givits av Januzzi et al (2006) . De fann att för att utesluta akut hjärtsvikt var ett enda åldersoberoende gränsvärde (300 pg/mL) överlägset. De fann dock att det var optimalt att använda åldersstratifierade gränsvärden för uteslutning. Gränsvärdena presenteras i tabell II.
TABELL II: Åldersstratifierade gränsvärden för diagnos av akut hjärtsvikt

Ålder	Gränsvärde	Känslighet, %
		97
50-75 år		90
> 75 år		85

Vissa anser att riktlinjerna för PRIDE-studien endast bör tillämpas tills förekomsten eller frånvaron av komorbiditet hos patienten har diagnostiserats .

Bernstein et al (2011) har omvärderat referensintervallet för att tolka en NT-proBNP-förhöjning under antagandet att tolkningen baserad på resultaten från PRIDE-studien inte enbart är beroende av ålder och att den inte i tillräcklig utsträckning tar hänsyn till samtidiga sjukligheter, som kan öka NT-proBNP-nivåerna oberoende av hjärtsvikt.

Bernstein et al fann följande med avseende på NT-proBNP och ålder:

• Skarp ökning av NT-proBNP för personer > 50 år
• Ökning av NT-proBNP med 7 % per decennium för personer > 50 år
• Sänkning av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) med 4 % per decennium för personer > 50 år
• Höjning av NT-proBNP-ökningen med åldern är relaterad till andelen patienter med eGFR
• NT-proBNP-ökningen kan fördröjas eller påskyndas baserat på sjukdomskomorbiditeter

Den slutliga slutsatsen av Bernstein et al är att NT-proBNP-nivåerna kan bedömas korrekt först efter att man tagit bort de viktigaste störande komorbiditeterna som ökar NT-proBNP.

De föreslår att kliniker kan tillämpa PRIDE-kriterierna inledningsvis, men bör överväga att anta ett alternativt tillvägagångssätt. Bernstein et al fastställde ett nytt intervall efter att ha fastställt frånvaron av komorbiditeter.

De fann att för normala personer över 50 år och utan komorbiditeter är den övre gränsen för referensintervallet ~1000 pg/mL.

”STANDARDISERING” AV NT-proBNP-ASSAYER

Alla kommersiella NT-proBNP-analyser tillverkas antingen under en licens från ett specifikt företag eller av det företaget självt.

För att få en licens från det företaget måste den nya NT-proBNP-metoden korrelera mycket strikt med företagets metod.

Så även om det inte finns någon officiell internationell standardisering av NT-proBNP finns det en viss ”harmonisering” av alla diagnostiska NT-proBNP-analyser som saluförs.

Detta innebär också att resultaten från alla NT-proBNP-analyser kan användas på ett utbytbart sätt. Därför kan du, oavsett vilken NT-proBNP-analys du använder, använda cut-off-data från vilken studie som helst som du anser vara jämförbar med din egen inställning.