Abstract

El sarcoma pleomórfico indiferenciado (SAI) se conocía anteriormente como histiocitoma fibroso maligno (HFM). Este sarcoma se presenta preferentemente en las extremidades y en el espacio retroperitoneal; el SAI/MFH pulmonar primario es raro. Presentamos el caso de una mujer de 52 años remitida a nuestro hospital con disnea y tos intensa. La tomografía computarizada (TC) de tórax reveló una masa pulmonar en el lóbulo superior izquierdo y un derrame pleural. La citología del derrame no mostró malignidad; sin embargo, el tumor aumentó rápidamente de tamaño y los síntomas respiratorios de la paciente empeoraron. El tumor ocupaba casi todo el lóbulo superior izquierdo y afectaba al pericardio adyacente. Se le practicó una lobectomía superior izquierda con resección y reconstrucción del pericardio. La patología postoperatoria de la muestra resecada mostró un sarcoma pulmonar indiferenciado, pT4N0M1a estadio IV A, y los análisis genéticos revelaron la mutación v-Ki-ras2 del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS). La disnea de la paciente reapareció un mes después de la operación, y el TAC mostró un marcado derrame pleural. Una tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodeoxiglucosa demostró una acumulación difusa anormal de 18F-fluorodeoxiglucosa en la cavidad pleural izquierda. Iniciamos cinco ciclos de quimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida, y la paciente ha estado bien sin recidivas durante 24 meses después del tratamiento multidisciplinar con cirugía seguida de quimioterapia sistémica combinada. Hemos tratado con éxito a nuestra paciente con SAI/MFH pulmonar primario utilizando un enfoque multidisciplinar, a pesar de que este sarcoma tiene un mal pronóstico y es insensible tanto a la quimioterapia como a la radioterapia.

© 2020 El autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basilea

Introducción

El sarcoma pleomórfico indiferenciado (SAI) se conocía anteriormente como histiocitoma fibroso maligno (HFM), del que informaron por primera vez O’Brien et al. en 1964 . El HFM no se ajustaba a ninguna de las categorías de sarcoma reconocidas a finales de la década de 1980; sin embargo, el HFM se convirtió posteriormente en la categoría más importante de sarcoma . En 2013, el HFM fue desclasificado como entidad diagnóstica formal y rebautizado como «sarcoma pleomórfico indiferenciado» por la Organización Mundial de la Salud. El SAI/HMF se presenta en las extremidades en el 16% y en el retroperitoneo en el 68% de los pacientes . El SAI/MFH pulmonar primario es infrecuente y altamente maligno, y no existen estrategias de tratamiento óptimas o consensuadas. Experimentamos un paciente con SAI pulmonar primario que logró una respuesta completa a largo plazo con cirugía seguida de quimioterapia. También realizamos la secuenciación del ADN de próxima generación del tejido de la UPS/MFH de esta paciente.

Presentación del caso

Una mujer de 52 años fue remitida a nuestro hospital por disnea y tos intensa. La tomografía computarizada de tórax en su primera visita reveló una masa pulmonar en el lóbulo superior izquierdo con derrame pleural (Fig. 1a). La citología del derrame no mostró malignidad; sin embargo, sólo 1 mes después de su visita, el tumor había aumentado rápidamente de tamaño (Fig. 1b) y sus síntomas respiratorios habían empeorado. En ese momento, el tumor ocupaba casi todo el lóbulo superior izquierdo y afectaba al pericardio adyacente. Se le practicó una lobectomía superior izquierda con resección y reconstrucción del pericardio. Se confirmó la diseminación pleural localizada durante la cirugía, lo que se comprobó patológicamente. El espécimen resecado medía 15 cm (tamaño máximo), y la patología postoperatoria del espécimen mostraba una proliferación difusa de células fusiformes y circulares, altamente atípicas, dispuestas en un patrón de crecimiento estoriforme característico (Fig. 2a). La tinción inmunohistoquímica reveló que las células tumorales eran positivas para la vimentina (Fig. 2b) y negativas para los marcadores epiteliales. Según estos hallazgos, se le diagnosticó SAI, pT4N0M1a estadio IV A. Los análisis genéticos mediante secuenciación de ADN de nueva generación revelaron una mutación positiva v-Ki-ras2 del oncogén viral del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) (G12D) en el codón 12; la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) era inferior al 1%. Un mes después de la operación, la repetición de la tomografía computarizada reveló un marcado derrame pleural, y la paciente volvió a experimentar disnea. La tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodeoxiglucosa postoperatoria demostró una acumulación anormal y difusa de 18F-fluorodeoxiglucosa en la cavidad pleural izquierda (Fig. 1c). Se iniciaron cinco ciclos de quimioterapia con doxorrubicina e ifosfamida, que indujeron mielosupresión de grado 3 y neutropenia febril, como eventos adversos. La paciente ha estado bien sin recidivas durante 24 meses después del tratamiento multidisciplinar con cirugía seguida de quimioterapia sistémica combinada (Fig. 1d).

Discusión

El SAI/HMF es un sarcoma de tejidos blandos agresivo que se origina en las células mesenquimales. El SAI/HMF representa entre el 5 y el 10% de los sarcomas en adultos mayores de 40 años; sin embargo, el sarcoma representa sólo entre el 0,04 y el 0,2% de los tumores pulmonares . Los síntomas del SAI/MFH pulmonar primario son dolor torácico, disnea, tos, hemoptisis y pérdida de peso. Nuestra paciente también padecía disnea y tos intensa. Histológicamente, los tumores están compuestos por una disposición estoriforme de células altamente pleomórficas y fusiformes. El SAI/MFH no muestra hallazgos inmunohistoquímicos específicos que permitan una subclasificación más específica, y las células se tiñen positivas sólo para la vimentina, en la mayoría de los pacientes, como en nuestro paciente. Qorbani et al. hicieron una breve revisión de la literatura sobre el SAI/MFH pulmonar primario de 85 pacientes que habían sido reportados en la literatura inglesa desde 1979. Nosotros añadimos dos informes y nuestro paciente a este informe anterior. En 54 de los 88 pacientes se incluyeron los datos completos de edad, sexo, localización del tumor, tamaño del tumor, tratamientos, estado de los ganglios linfáticos, tiempo de supervivencia y pronóstico. A continuación, resumimos y analizamos los datos del SAI/MFH pulmonar primario de 54 pacientes. Las características de estos pacientes se muestran en la Tabla 1. Las probabilidades de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Un valor p de <0,05 se consideró estadísticamente significativo. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EE.UU.). 33 de los 54 pacientes eran hombres y 21 mujeres. La edad de los pacientes oscilaba entre los 12 y los 86 años, con una edad media de 56,1 años. La localización del tumor fue el lado derecho en 28 pacientes, el lado izquierdo en 25 pacientes y ambos lados en un paciente. El tamaño del tumor osciló entre 1,7 y 25 cm, con un tamaño medio de 7,3 cm. Las metástasis en los ganglios linfáticos fueron positivas en 12 pacientes y negativas en 42. 48 de los 54 pacientes recibieron algún tratamiento quirúrgico, incluyendo lobectomía en 35 pacientes, neumonectomía en 8 pacientes y otra resección en 5 pacientes. Las tasas de supervivencia global a 2, 5 y 10 años fueron del 46,4, 40,2 y 34,5%, respectivamente (Fig. 3a). Las tasas de supervivencia global a 5 años en el grupo sin metástasis ganglionar y en el grupo con metástasis ganglionar fueron del 48,7 y 16,7%, respectivamente, con una diferencia significativa (p = 0,006) (Fig. 3b). Según estos datos, el estado ganglionar podría contribuir al pronóstico del SAI/MFH pulmonar primario, así como del cáncer de pulmón. El tratamiento eficaz para el SAI/HMF es la resección completa y el procedimiento quirúrgico adecuado es la lobectomía.

Pocos informes han evaluado la eficacia de la quimioterapia, incluida la quimioterapia combinada con ciclofosfamida, vincristina, adriamicina y dacarbazina . Edmonson et al. informaron de que la quimioterapia combinada con doxorrubicina e ifosfamida mejoraba la tasa de respuesta y la supervivencia sin progresión. Sin embargo, no se ha establecido un consenso respecto al tratamiento estándar para la UPS/MFH pulmonar primaria. Aunque la quimioterapia para la UPS/MFH no es en general una modalidad de tratamiento prometedora, nuestra paciente logró una respuesta completa a largo plazo de acuerdo con el informe de Edmonson . Este caso es alentador en lo que respecta a los pacientes con SAI/HMF; sin embargo, continuaremos siguiendo a nuestro paciente, de cerca. El tratamiento con doxorrubicina e ifosfamida puede ser más propenso a causar mielosupresión en comparación con la doxorrubicina sola, y nuestra paciente sufrió mielosupresión de grado 3 y posterior neutropenia febril. Los médicos deben recopilar y evaluar datos que describan tanto la eficacia como los acontecimientos adversos del tratamiento multidisciplinar para esta rara entidad.

En el cáncer de pulmón de células no pequeñas, se han realizado importantes avances en el tratamiento con la llegada de los inhibidores del punto de control inmunitario, como nivolumab (anticuerpo contra la muerte celular programada 1), pembrolizumab (anticuerpo anti-PD-1), durvalumab (anticuerpo anti-PD-L1), atezolizumab (anticuerpo anti-PD-L1) e ipilimumab (anticuerpo contra el antígeno linfocitario T citotóxico 4). En pacientes con sarcomas óseos y de tejidos blandos avanzados, pembrolizumab mostró una actividad prometedora en el ensayo SARC028 . En este ensayo, se observaron respuestas al pembrolizumab incluso en ausencia de expresión de PD-L1; sin embargo, los autores afirmaron que el papel de la expresión de PD-L1 en el sarcoma de tejidos blandos sigue sin estar claro. Sobre la base de este ensayo, se está llevando a cabo un nuevo estudio de fase II en el que se está evaluando un anticuerpo anti-PD-1 de agente único y una terapia combinada de antígeno linfocítico T 4 (CTLA-4) y anti-PD-1 para el UPS/MFH y el liposarcoma desdiferenciado resecables quirúrgicamente. Esperamos que estas inmunoterapias sean modalidades de tratamiento prometedoras para el SAI/MFH en un futuro próximo; sin embargo, se necesita un biomarcador específico para predecir la eficacia y el pronóstico de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en este raro sarcoma.

Se ha informado de que el SAI/MFH tiene mutaciones genéticas, que son responsables de la formación y la progresión del SAI/MFH pulmonar primario. Li et al. informaron de que la frecuencia de mutación del gen del complejo de esclerosis tuberosa 2 era del 15,64%, y este gen activa la vía de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). Li et al. informaron de un caso de mutación concurrente de KRAS y de la subunidad alfa de la fosfatidilinositol 3-cinasa p110 (PIK3CA). Serrano et al. también informaron de que las vías RAS/proteína cinasa activada por mitógenos (RAS/MAPK) y fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/mTOR estaban activadas en la mayoría de los pacientes con SAI/MFH. KRAS es un protooncogén localizado en 12p12.1, y un gen frecuentemente alterado, con mutaciones que ocurren en el 17-25% de todos los cánceres . La activación constitutiva de las vías de señalización del factor de crecimiento es responsable del mantenimiento de la agresividad y el fenotipo tumoral, y entre las vías, las vías RAS/MAPK y PI3K/mTOR impulsan comúnmente los estímulos oncogénicos en los sarcomas de tejidos blandos . Serrano et al. informaron de que RAS/MAPK se activaba en la mayoría de los pacientes con SAI, y que esta vía contribuía al comportamiento agresivo del SAI/MFH. Teniendo en cuenta estos hallazgos, el estado médico de nuestra paciente era nefasto, tanto antes como después de la cirugía. Se necesita urgentemente la investigación clínica de nuevos agentes dirigidos a la vía RAS/MAPK en el SAI/MFH, así como en otros tumores malignos.

Conclusiones

Nuestro paciente con SAI/MFH pulmonar primario logró una respuesta completa a largo plazo tras el tratamiento multidisciplinar, a pesar de que este sarcoma tiene un mal pronóstico y es insensible tanto a la quimioterapia como a la radioterapia.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Sr. Takashi Sato, a la Sra. Miho Sagawa y a la Sra. Michie Kojimahara del Departamento de Patología del Centro Médico Aizu de la Universidad Médica de Fukushima su excelente trabajo técnico y su apoyo, y a la Dra. Jane Charbonneau, DVM, del Grupo Edanz (www.edanzediting.com/ac) por la edición de un borrador del manuscrito.

Declaración de Ética

Se renunció a la necesidad de aprobación ética para este informe de caso. Se obtuvo el consentimiento por escrito del paciente para someterse a los procedimientos descritos en este informe. Se obtuvo el consentimiento por escrito del paciente para la publicación de este informe de caso y de las imágenes que lo acompañan.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Fuentes de financiación

Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de organismos de financiación de los sectores público, comercial o sin ánimo de lucro.

Contribuciones de los autores

M.H. recopiló y reunió los datos, y redactó el artículo. H.Y., K.M., I.O., N.S., T.S., H.U., S.Y. y H.H. colaboraron en la recogida de datos. H.S. ayudó a redactar el artículo y finalmente lo aprobó. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.