Klinikai gyakorlati útmutató

az

Az

Aerospace számára kifejlesztett

Aerospace MedicalAssociation

az őket alkotó szervezet

Overview: A trombocitózis, más néven trombocitémia, általában a meghatározott felső normális határértéket meghaladó vérlemezkeszámot jelenti, amely a laboratóriumtól vagy orvosi referenciától függően 350 000/μl és 600 000/μl között változhat. A normál érték legáltalánosabb határértéke<450 000/μl.

A megemelkedett vérlemezkeszám gyakran véletlen vagy váratlan lelet egy nem kapcsolódó betegség értékelése céljából végzett teljes vérkép (CBC) során.10 Azoknál az egyéneknél, akiknél trombocitózist találnak társuló vérzés vagy trombózis nélkül, az első kihívás az ok megtalálása.

A trombocitózis okait két kategóriába sorolják: autonóm (elsődleges) trombocitózis és reaktív (másodlagos) trombocitózis. Az autonóm trombocitózis myeloproliferatív betegségek, myelodysplasztikus betegségek vagy ritkán örökletes állapot következtében fordul elő.19 A reaktív trombocitózis leggyakrabban normálisfiziológiai válasz egyidejűleg fennálló gyulladásos állapotra (pl. fertőzés,krónikus gyulladásos állapot). E két kategória megkülönböztetése fontos, mivel az autonóm trombocitózis a trombotikus vagy vérzéses szövődmények jelentősen megnövekedett kockázatával jár, míg a reaktív trombocitózis nem.12

A trombocitózis legfontosabb orvosi szövődményei a vérzés és a trombotikus események. A trombózis gyakrabban fordul elő artériás erekben, de előfordul nagy vénákban is, ami potenciálisan mélyvénás trombózist, portalis vénatrombózist vagy tüdőembóliát eredményezhet.10 Az artériás trombózis leggyakoribb helye az agyban van.10 Az 1 500 000/μl-t meghaladó vérlemezkeszámnál fokozott a vérzés kockázata.5 Az 1 000 000/μl alatti trombocitózis gyakrabban jár együtt trombózissal, de a relatív trombocitaszám nem arányos az egyén trombóziskockázatával.11

A trombocitózis gyakran vérzés és trombotikus események tünetei nélkül jelentkezik. Ha egyéb tünetek jelentkeznek, azok lehetnek gyengék és nem specifikusak. A mikrovaszkuláris trombusok feltehetően az eritromelalgia, a fájdalom és a melegség okozói, a bőr erythemával vagy foltosodással. Az eritromelalgia általában a végtagokon jelentkezik, de az arcot is érintheti.11 Egyéb nem specifikus tünetek lehetnek a fejfájás és a paresztézia.

A. Reaktív(másodlagos) trombocitózis

Az emelkedett trombocitaszám leggyakoribb oka a reaktív trombocitózis.12 A reaktív trombocitózis leggyakrabban normálisfiziológiai válasz egyidejűleg fennálló gyulladásos állapotra vagy műtétre. Az élethosszig tartó reaktív trombocitózis olyan betegeknél is előfordulhat, akiknél lépeltávolítás történt. A közelmúltban végzett vizsgálatok szerint az 500 000/μl feletti vérlemezkeszámmal rendelkező személyek 87%-96%-ának volt reaktív trombocitózisa.1, 4, 9

A reaktív trombocitózis általában önkorlátozó állapot, amely a kiváltó betegséggel együtt megszűnik. Trombózis vagy vérzés a reaktív trombocitózisban szenvedő betegek kevesebb mint 1%-ánál fordul elő.1 Hosszú azoknak a betegségeknek a listája, amelyek reaktív trombocitózishoz vezethetnek. A trombocitaszámnak a trombocitózist kiváltó probléma “korrekciója” után néhány napon belül normalizálódnia kell. A vérlemezkeszám elhúzódó emelkedése nem diagnosztizált problémára, például tartós fertőzésre utal. Gyakori állapotok közé tartozik a műtéti szövetkárosodás, fertőzés, rosszindulatú daganatos betegség, asplenia és krónikus gyulladásos betegségek.11 Az átmeneti trombocitózissal kapcsolatos egyéb állapotok közé tartozik az akut vérveszteség, a trombocitopénia “visszaesése”, az irondependencia és még a testmozgás is.10, 11

A reaktív trombocitózis lehet aszklinikai rendellenesség vagy rejtett rák következménye. Ezért a tünetmentes, trombocitózisban szenvedő betegeknél átfogó fizikális vizsgálatot kell végezni a rosszindulatúság vagy más potenciálisan kezelhető betegség szempontjából.

B. Autonóm (primer) trombocitózis

1) Myeloproliferatív betegségek.

a) Polycythemiavera (PV) a vér viszkozitásának növekedésével járó trombocitózist okoz. A trombózis az agyban vagy más létfontosságú szervekbenjelentős veszélyt jelent a PV-betegek számára.13 A PV nem mentesíthető állapot.

b) Krónikus myeloid leukémia (CML) – A leukémiáknak a trombocitózison kívül számos jelentős orvosi komplikációt okozó tényezője van, amelyek aprogresszió és teljesítménycsökkenés lehetőségét hordozzák magukban. A CML nem mentesíthető állapot.

c) A krónikus idiopátiás myelofibrózis természetes kórelőzménye velőelégtelenséggel és transzfúziófüggő vérszegénységgel jár. A medián túlélés ebben az állapotban 5 év. A krónikus idiopátiás myelofibrózishoz társuló trombocitózisról nem lehet lemondani.

d) Az esszenciális trombocitózis (ET) kizárásos diagnózis. A diagnózis felállításához nem áll rendelkezésre egyetlen specifikus klinikai, citogén vagy molekuláris teszt.8 A Janus kináz 2 (JAK2), amely a polycythemia vera 95%-ában jelen van, az ET 50%-ában is jelen van.18 ET-re kell gyanakodni a tünetmentes betegnél, akinél krónikusan emelkedett trombocitaszámot találnak, különösen, ha a szám meghaladja az 1 000 000/μl értéket. A diagnózis felállításának kritériumait az Egészségügyi Világszervezet nemrégiben frissítette, és az alábbi négy pont mindegyikét tartalmaznia kell.18

i. A vérlemezkeszám legalább 450 000/μl.

ii. Az ET-vel összhangban lévő csontvelőbiopszia.

iii. A PV, CML, myelofibrózis vagy myelodysplasticus szindrómák bármely kritériumának hiánya.

iv. JAK2 mutáció vagy más klonális marker kimutatása; vagy klonális marker hiányában nincs bizonyíték reaktív trombocitózisra.

Az ET-t leggyakrabban véletlenül találják a teljes vérképen (CBC), de ritkábban komplikációk miatt is előfordulhat. Az ET szövődményei általában trombotikus, vérzéses vagy a másik három myeloproliferatív rendellenesség valamelyikébe való átmenetre oszthatók.10 A szövődmények fokozott kockázatának meghatározó tényezői általában a 40 év feletti életkor, a korábbi trombotikus esemény vagy a kardiális kockázati tényezők jelenléte. A trombotikus szövődmények éves kockázata egy kezeletlen/kezelt betegekből álló kohorszban 6,6%/betegévnek bizonyult.3 Ebben a kohorszban a leggyakoribb trombotikus esemény az agyi artériás trombózis volt. A trombotikus és vérzéses szövődmények éves kockázata a kezeletlen betegek 16-55 év közötti korcsoportjában 2,3%/beteg-év volt.17 A vérzés vagy más myeloproliferatív betegségbe való átmenet kockázata kisebb, mint a trombotikus eseményé.

Az ET kezelését általában kétféle terápia egyikébe sorolják. Az aszpirintherápia az erythromelalgia tüneteinek enyhítésére és a trombotikus események kockázatának csökkentésére javallt. Nagyonfontos hangsúlyozni, hogy az aszpirinterápia ezeknél a betegeknél nem kockázatmentes. Az 1 500 000/μl feletti vérlemezkeszámú ET-betegeknél kialakulhat szerzett von Willebrand-kór. Az aszpirin ezeknél a betegeknél nagymértékben megnöveli a vérzéses szövődmények kockázatát. Az ET kezelésének második kategóriája a citoreduktív terápia. Ebbe a kategóriába tartoznak az antineoplasztikus gyógyszerek, mint például az alkiláló szer, a busulfan és az antimetabolit-hidroxikarbamid. Az ET-ben indikált legújabb citoreduktív gyógyszer az anagrelid. Ezeket a gyógyszereket nem engedélyezték repülő státuszra. Továbbá, még ha a vérlemezkeszámot citoreduktív gyógyszerrel a normál tartományba is csökkentenénk, a szövődmények aránya még mindig meghaladja az elfogadható aeromedicinális normákat (valószínűleg azért, mert a vérlemezkék még mindig minőségileg abnormálisak).

2) A myelodysplasztikus rendellenességek különböző mértékű citopéniát és abnormális sejtszaturációt okoznak. Ezeknél a betegeknél ezért fokozott a vérszegénység, fertőzés és vérzés kockázata, amelyek gyakran refrakterek a kezelésre.

3) Az örökletes trombocitózis egy rendkívül ritka és heterogén genetikai rendellenesség, amely klinikailag az ET-hez hasonlóan jelentkezik.

C. Nem specifikus trombocitózis. Egy nemrégiben alakult “szakértői csoport” azt ajánlotta, hogy a 400-450 000-es vérlemezkeszám nem igényel további értékelést.18 Minden > 450 000-es vérlemezkeszám értékelést igényel. Ha nincs bizonyíték “reaktív” trombocitózisra, akkor Januskináz 2 mutáció (JAK-2) vizsgálatot kell végezni. Csontvelőbiopsziát is kell végezni,amely magában foglalja a Ph+ kromoszóma vizsgálatát. Általában, ha ezek a tesztek negatívak, az egyén vérlemezkeszáma 450 000/μl és 600 000/μl között van, és nincs bizonyíték a reaktív folyamatra, akkor az egyént “nem specifikus trombocitózisnak” minősítik.”

Léggyógyászati aggályok:

A. Esszenciális trombocitózis. A legjelentősebb repülés-egészségügyi aggály a trombotikus esemény (leggyakrabban agyi) több mint 1%/év kockázata. Sajnos a trombocitózis szintje nem jelzi előre a trombotikus eseményeket. Vérzéses szövődmények emelkedett trombocitózisszintek (>1,5 millió/µl) esetén jelentkeznek.

B. Másodlagos trombocitózis. Trombotikus és vérzéses szövődmények nem fordulnak elő reaktív trombocitózisban, kivéve, ha az alapbetegség önmagában hajlamosít ilyen szövődményekre (pl. műtét utáni vagy rosszindulatú betegségben szenvedő személyek).12 Az emelkedett trombocitaszám önmagában nem okoz olyan szövődményeket, amelyek befolyásolnák a fizikai vagy kognitív teljesítményt. Ahhoz, hogy az állapotot reaktív trombocitózisnak lehessen nevezni, hiteles alapetiológiát kell azonosítani. A műtéti lépeltávolításon átesett egyéneknek gyakran élethosszig tartó reaktív trombocitózisuk van19 , és ismét nem áll fenn fokozott trombózis- vagy vérzésveszély.4

Az orvosi vizsgálat: Az emelkedett vérlemezkeszámot észlelő egyén kezelését a reaktív trombocitózis vizsgálatával kell kezdeni. Ebben az esetben először az elsődleges orvosi problémát kell kezelni. Amint a vérlemezkeszám visszaáll az alapszintre, nem áll fenn kizáró trombocitózis, és az egyén visszatérhet a repülő státuszba, amennyiben az elsődleges orvosi állapot nem igényel felmentést.

A tünetmentes és emelkedett trombocitaszámú betegeknek további vizsgálatokra van szükségük az autonóm trombocitózis vagy a reaktív trombocitózist okozó okkult betegség kizárására. Ha a kórtörténetből nem derül ki a trombocitózis kockázati tényezője, a fizikális vizsgálatnak a vérzés vagy trombózis bizonyítékaira kell összpontosítania. Autonóm trombocitózis esetén a lép megnagyobbodhat.

Ha a kórtörténet és a fizikális vizsgálat nem járul hozzá, a leghasznosabb laboratóriumi vizsgálatok a vérlemezkeszámlálás megismétlése, a perifériás vérkenet és a szérum vasvizsgálat, beleértve a plazmafibrinogént és a ferritint. Egyéb vizsgálatok, amelyek okkult gyulladásos folyamat jelenlétére utalhatnak, az anerythrocyta süllyedési sebesség és a C-reaktív fehérje szintje. Bár a vérlemezkék termelődését a trombopoeitin hormon szabályozza, a szérum trombopoeitin szintek nem segítik a reaktív és az autonóm trombocitózis megkülönböztetését.19 A további vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a székletet okkult vérért és a mellkas röntgenfelvételt okkult malignitásért. Az egyébként normális betegnél tartósan fennálló trombocitózis eseteiben hivatalos hematológiai vizsgálatot kell végezni.

AeromedikaiDiszpozíció (katonai): Légierő: A USAF szabványai megkövetelik a repülési státuszból való eltávolítást, ha a vérlemezkék száma meghaladja a 450 000/μl értéket. Reaktív trombocitózis esetén a pilótát visszahelyezik a repülési státuszba, amint a vérlemezkeszám visszaáll a normális értékre. A felmentési kérelemre vonatkozó útmutató szerint az első felmentéshez szükséges repülés-egészségügyi összefoglalónak a következőket kell tartalmaznia:

A. Átfogó kórtörténet – beleértve a trombózis vagy vérzéses epizódokat (a negatívakat is), a tüneteket, a trombocita-értékek alakulását, a kezelést és a kardiológiai kockázati

tényezőket.

B. Fizikális vizsgálat – teljes körű, különös tekintettel a bőrre, a neurológiára és a hasra.

C. Aktuális CBC differenciálvizsgálattal.

D. Szérum vas, ferritin, fibrinogén, eritrocita süllyedés (ESR), C-reaktív fehérje, okkult vérvizsgálat, mellkasröntgen.

E. Hematológiai konzultáció, beleértve a csontnyílás biopsziát és a klonális markereket.

Navy: Nincsenek szabványok az emelkedett vérlemezkeszámmal kapcsolatban. Egyéni szövődmények, mint például trombózis vagy egyéb trombocitózist okozó diagnózisok, mint például PV, diszkvalifikálóak.

Hadsereg: Nincs előírás az emelkedett vérlemezkeszámra vonatkozóan. Egyéni szövődmények, mint például trombózis vagy egyéb trombocitózist okozó diagnózisok, mint például PV, diszkvalifikálóak.

Légügyi hajlam (civil): Felmentést adtak az ET számára. Nincs szabvány az abszolút vérlemezkeszámra vonatkozóan, amelyet nem szabad túllépni. A repülés-egészségügyi elrendelés a szövődmények jelenlététől és/vagy súlyosságától függ. A különleges kiadáshoz hematológiai értékelés és nyomon követés szükséges.

Vaiver tapasztalat (katonai): A légierő adatbázisának 2007 novemberéig tartó felülvizsgálata azt mutatta, hogy csak hat trombocitózisos beteg esetében vették figyelembe a mentességet; csak kettő volt pilóta. E két pilóta közül egy esetben a gyógyszeres kezelést nem igénylő esszenciális trombocitózis miatt adtak felmentést. Ez az eset myelofibrózissá fejlődött, és ezt követően kizárták a repülési feladatokból.

Felmentés (civil): A trombocitózisra nincs egységes patológiai kód az FAA repülés-egészségügyi minősítési rendszerében, így az ezzel az állapottal kapcsolatos polgári repülési tapasztalatot jelenleg nem lehet meghatározni.

ICD 9 kód a trombocitózisra
	Eszenciális trombocitémia (primer trombocitózis)
.	Policitémia
	Krónikus myelomonocita leukémia
	Myelodysplasticus szindróma, Meghatározatlan
	Mielofibrózis myeloid metapláziával (idiopátiás myelofibrózis )

1. Aidogan, T, etal. A trombocitózis előfordulása és etiológiája egy felnőtt török populációban. Thrombocyták. 2006; 17: 328-31.

2. Barbui T,Barosi G, et al. Practice guidelinesfor the therapy of essential thrombocythemia. Az Olasz Hematológiai Társaság, az Olasz Kísérletes Hematológiai Társaság és az Olasz CsontvelőTranszplantációs Csoport állásfoglalása. Haematologica. 2004; 89(2): 215-232.

3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A,Rodeghiero F, Barbui T. A trombotikus szövődmények előfordulása és kockázati tényezői 100 esszenciális trombocitémiás beteg történeti kohorszában. J Clin Oncol. 1990 Mar; 8: 556-62.

4. Griesshammer M, et al. A trombocitózis etiológiája és klinikai jelentősége: 732 emelkedett trombocitaszámú beteg elemzése. J Intern Med. 1999; 245: 295-300.

5. Harrison CN, Green AR. Esszenciális trombocitémia. Hematol Oncol Clin N Am 2003; 17: 1175-90.

6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide inhigh-risk essential thrombocythemia. NEngl J Med. 2005; 353 (1): 334-5.

7. McIntyre KJ, Hoagland HC, SilversteinMN, Pettitt RM. Esszenciális trombocitémia fiatal felnőttekben. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149-54.

8. Nimer, SD. Esszenciális trombocitémia: Egy másik, jobban megértett “herogén betegség”? Blood. 1999; 93: 415-6.

9. Ruggeri M, Tosetto A, Frezzato M, RodeghieroF. A polycythemiavera vagy esszenciális thrombocythemia progressziójának aránya erythrocytosis orthrombocytosisban szenvedő betegeknél. Ann Intern Med. 2003; 139: 470-5.

10. Sanchez, S, Ewton, A. Esszenciális trombocitémia. A diagnosztikai és patológiai jellemzők áttekintése. Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1144-50.

11. Schafer, AI. 111. fejezet – Esszenciális trombocitémia és trombocitózis. Lichtman MA, et al. WilliamsHematology, 7. kiadás. TheMcGraw-Hill Companies, Inc. 2006.

12. Schafer, AI. Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004; 350: 1211-9.

13. Spivak, JL. 95. fejezet – Polycythemia vera és más myeloproliferatív betegségek. Kasper, DL, et al. Harrison’sPrinciples of Internal Medicine, 16. kiadás. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

14. Storen EC, Tefferi A. Az anagrelid hosszú távú alkalmazása fiatal betegeknél esszenciális trombocitémiával. Blood. 2001; 97(4): 863-866.

15. Tefferi A. Az esszenciális trombocitémia diagnózisa és klinikai megnyilvánulásai. UpToDate. Online változat 15.3, 2007. szeptember 13.

16. Tefferi A. Az esszenciális trombocitémia prognózisa és kezelése. UpToDate. Online változat 15.3, 2007. május 9.

17. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP. Az extrém trombocitózis kezelése egyébként alacsony kockázatú esszenciális trombocitémiában; számít-e a szám? Blood. 2006; 108: 2493-2494.

18. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al. Proposals and rationale for revision of theWorld Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essentialthrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hocinternational expert panel. Blood. 2007; 110: 1092-7.